補(bǔ)充膠原蛋白對(duì)緩解骨性關(guān)節(jié)炎癥狀有效性的Meta分析〔1〕

劉岳峰，胡建華，劉紅輝，廖國(guó)平，孫德貴

(常寧市中醫(yī)醫(yī)院，湖南 常寧 421500)

骨性關(guān)節(jié)炎(OA)是一種由多種原因所致的慢性退行性關(guān)節(jié)病變，以關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生為主要特征。關(guān)節(jié)損傷初期，可能出現(xiàn)骨端應(yīng)力干擾。關(guān)節(jié)軟骨的破壞通常位于兩個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)，例如膝蓋、臀部、下背部、頸部或手指的小關(guān)節(jié)等[1]，而約83%的OA患者為膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎(KOA)[2]。在美國(guó)，OA是最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)炎類型，約有2 500 萬(wàn)患者[3]，在65 歲及以上的老年人中發(fā)病率更高[4]。目前，KOA患者的非手術(shù)治療目的主要為緩解癥狀、最大限度地減少功能障礙、提高生活質(zhì)量等，藥物治療主要為非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物(NSAIDs)[5]和關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇[6]。近年來(lái)，一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同的營(yíng)養(yǎng)保健品和膳食補(bǔ)充劑，例如葡萄糖胺[7]、硫酸軟骨素[8]、透明質(zhì)酸[9]、維生素D[10]和膠原蛋白[11-12]等可用于治療OA。膠原蛋白是一種來(lái)源于魚(yú)類和肉類等食物中的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，但由于它未被水解，難以被人體吸收[13]。Adam[14]研究發(fā)現(xiàn)水解膠原蛋白可刺激軟骨細(xì)胞增加合成細(xì)胞外基質(zhì)中的大分子，從而誘導(dǎo)軟骨再生；Castrogiovanni等[15]研究發(fā)現(xiàn)來(lái)自雞肉胸骨軟骨的未變性的Ⅱ型膠原蛋白可影響體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，通過(guò)誘導(dǎo)T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Tregs)遷移和產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子來(lái)防止關(guān)節(jié)損傷。近年來(lái)，膠原蛋白用于治療OA的研究越來(lái)越多，但由于缺乏膠原蛋白治療OA的有效證據(jù)，部分學(xué)者仍質(zhì)疑膠原蛋白治療OA的臨床療效。因此，本研究擬通過(guò)Meta分析研究補(bǔ)充膠原蛋白對(duì)緩解OA癥狀的有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

電子檢索以下電子數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed，EMBASE，Cochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，CBM，CNKI；檢索時(shí)間為1982年1月—2020年2月。以collagen，collagen supplementation，collagen supplement，osteoarthritis，knee osteoarthritis，knee pain及膠原蛋白、補(bǔ)充膠原蛋白、骨性關(guān)節(jié)炎、膝骨性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)疼痛等為檢索詞。根據(jù)初稿和綜述的索引目錄檢索，檢索文獻(xiàn)不受語(yǔ)言限制，但不包括以下研究類型：信件、摘要、會(huì)議概要。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與剔除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)內(nèi)外于1982年1月—2020年2月發(fā)表的補(bǔ)充膠原蛋白對(duì)緩解OA癥狀有效性的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；研究結(jié)局包括以下任一指標(biāo)：西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎(WOMAC)指數(shù)評(píng)分、WOMAC分項(xiàng)評(píng)分和視覺(jué)模擬(VAS)評(píng)分等。所有研究的納入均由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行，存在意見(jiàn)分歧時(shí)由3 名研究者討論決定納入。剔除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的研究或者不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.3 評(píng)價(jià)方法

采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[16]對(duì)納入的所有RCT進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要從隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、是否采用盲法、是否具有完整的隨訪、是否具有使用意向治療分析分配方案等幾個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)提取

從納入的研究中主要提取以下數(shù)據(jù)：第一作者，發(fā)表年份，發(fā)表類型，OA類型，兩組樣本量，膠原蛋白類型和劑量，療程，研究對(duì)象的年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)等，研究對(duì)象基線和隨訪期的WOMAC指數(shù)評(píng)分和VAS評(píng)分等。主要結(jié)局指標(biāo)為：WOMAC指數(shù)評(píng)分和VAS評(píng)分等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用Review Manager 5.0軟件進(jìn)行分析。采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為α=0.10，同時(shí)采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，當(dāng)P≥0.10和I2≤50%時(shí)，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.10和I2>50%時(shí)，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)

共檢索到文獻(xiàn)114 篇，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11-12，17-19]，共納入470 例患者。5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11-12，17-19]均報(bào)道了WOMAC指數(shù)評(píng)分等；3 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11-12，17]均報(bào)道了VAS評(píng)分等(見(jiàn)表1)。5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11-12，17-19]經(jīng)過(guò)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估，均具有較低的偏倚，具體的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)見(jiàn)圖1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

Adequate squenece Generation 為隨機(jī)序列的產(chǎn)生；Allocation concealment為分配方案隱藏；Bllinding為盲法；Incomplete outcome data addressed為結(jié)果數(shù)據(jù)發(fā)表不完整；Free of selective reporting為無(wú)選擇性報(bào)告；Free of other bias為無(wú)其他偏倚

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 對(duì)OA患者WOMAC指數(shù)評(píng)分的影響

5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11-12，17-19]均報(bào)道了補(bǔ)充膠原蛋白對(duì)OA患者WOMAC指數(shù)評(píng)分的影響，共470 例患者。補(bǔ)充膠原蛋白可有效降低OA患者WOMAC指數(shù)評(píng)分[MD=-8.00，95%CI(-13.04～-2.95)，P=0.002，I2=78%](見(jiàn)圖2)，各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(I2=78%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

Study or Subgroup為研究組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，Random，95%CI為IV法隨應(yīng)效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

2.2.2 對(duì)OA患者WOMAC指數(shù)分項(xiàng)評(píng)分的影響

由于WOMAC指數(shù)評(píng)分表由不同分項(xiàng)組成，因此，我們還對(duì)補(bǔ)充膠原蛋白對(duì)OA患者不同WOMAC指數(shù)分項(xiàng)評(píng)分的影響進(jìn)行Meta分析。4 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11-12，18-19]均報(bào)道了補(bǔ)充膠原蛋白對(duì)OA患者WOMAC指數(shù)分項(xiàng)評(píng)分的影響，共計(jì)412 例。補(bǔ)充膠原蛋白可有效降低OA患者關(guān)節(jié)僵硬評(píng)分[MD=-0.41，95%CI(-0.74～-0.08)，P=0.01，I2=42%]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)疼痛和功能受限無(wú)顯著緩解作用[MD=-0.22，95%CI(-1.58～1.13)，P=0.75，I2=83%]，[MD=-0.62，95%CI(-5.77～4.52)，P=0.81，I2=86%](見(jiàn)圖3)。各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示有實(shí)質(zhì)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

Study or Subgroup為研究組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；Ⅳ，Random，95%CI為Ⅳ法隨應(yīng)效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Tes的影響的森林圖

2.2.3 對(duì)OA患者VAS評(píng)分的影響

3 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11-12，17]均報(bào)道了補(bǔ)充膠原蛋白對(duì)OA患者VAS評(píng)分的影響，共計(jì)372 例。補(bǔ)充膠原蛋白可有效降低骨性關(guān)節(jié)炎患者VAS評(píng)分[MD=-16.57，95%CI(-26.24～-6.89)，P<0.001，I2=96%](見(jiàn)圖4)。各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示存在異質(zhì)性(I2=96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

Study or Subgroup為研究組；Mean為均數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；IV，Random，95%CI為IV法隨應(yīng)效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

3 討 論

Nagler-Anderson等[20]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充膠原蛋白可抑制實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)損傷，但其對(duì)OA癥狀的影響及作用機(jī)制均不清楚；Di Cesare Mannelli等[21]研究發(fā)現(xiàn)：膠原蛋白能夠減少關(guān)節(jié)痛及血漿和尿液中軟骨降解的生物標(biāo)志物CTX-Ⅱ(Ⅱ型膠原的交聯(lián)C-端肽)水平；Iwai等[22]研究發(fā)現(xiàn)，口服水解膠原蛋白顯著增加膠原蛋白衍生肽(例如Pro-Hyp)，而Pro-Hyp可促進(jìn)滑膜細(xì)胞合成透明質(zhì)酸[23]；Oesser和Seifert[24]研究發(fā)現(xiàn)，水解膠原蛋白刺激培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞，促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生Ⅱ型膠原蛋白和蛋白聚糖。由此可見(jiàn)，膠原蛋白對(duì)OA的療效具有較好的理論基礎(chǔ)，與我們的研究結(jié)果基本一致。膠原蛋白存在水解膠原蛋白和未變型Ⅱ型膠原蛋白等多種形式，其中，初步發(fā)現(xiàn)水解膠原蛋白對(duì)OA患者癥狀有較好改善作用。本研究則發(fā)現(xiàn)水解膠原蛋白和未變型Ⅱ型膠原蛋白均對(duì)OA患者有較好的療效。WOMAC指數(shù)評(píng)分由Bellamy等[25]提出，是根據(jù)OA患者的癥狀和體征來(lái)評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度和療效，還可用于評(píng)價(jià)OA患者健康狀況、癥狀和體征變化[26]；VAS評(píng)分是用于評(píng)價(jià)OA療效的主要方法之一[27]。臨床上常選擇WOMAC指數(shù)評(píng)分和VAS評(píng)分對(duì)OA患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，本研究選擇WOMAC分項(xiàng)評(píng)分、VAS評(píng)分以及WOMAC指數(shù)評(píng)分作為主要結(jié)局指標(biāo)，補(bǔ)充膠原蛋白可有效降低骨性關(guān)節(jié)炎患者WOMAC指數(shù)評(píng)分。亞組分析發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)充膠原蛋白可有效降低骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)僵硬評(píng)分，但對(duì)疼痛和功能受限無(wú)顯著緩解作用，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；補(bǔ)充膠原蛋白還可有效降低骨性關(guān)節(jié)炎患者VAS評(píng)分。本研究對(duì)WOMAC指數(shù)評(píng)分和VAS評(píng)分的影響與所納入的臨床研究[11-12，17-19]結(jié)果一致。

本研究仍存在一定的局限性：共納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，總樣本量為470 例，均較小，易導(dǎo)致發(fā)表偏倚；所納入的臨床研究中采用了不同來(lái)源的膠原蛋白，也可能影響Meta分析結(jié)果；所納入的臨床研究中，有2 項(xiàng)RCT的療程短于13 周，可能導(dǎo)致膠原蛋白難以充分發(fā)揮其臨床療效，影響Meta分析結(jié)果。

綜上所述，補(bǔ)充膠原蛋白可有效緩解OA患者癥狀，降低其WOMAC指數(shù)評(píng)分和VAS評(píng)分。與此同時(shí)，我們需要更多高質(zhì)量、全球性、多中心、大規(guī)模的RCT來(lái)進(jìn)一步研究補(bǔ)充膠原蛋白對(duì)緩解OA癥狀的有效性。