中醫(yī)藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律研究*

申玲玲，于東升，許石鐘

1.濮陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院，河南 濮陽(yáng) 457000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

痛風(fēng)是一組尿酸鹽結(jié)晶沉積關(guān)節(jié)腔或其他結(jié)締組織的異質(zhì)性疾病，其中，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是臨床痛風(fēng)發(fā)生的最基本模式，主要特征包括尿酸石、腎實(shí)質(zhì)性病變、痛風(fēng)石沉積和關(guān)節(jié)畸形等［1］。隨著人們生活水平的提高，生活方式的改變，嘌呤及蛋白類(lèi)飲食攝入增加，我國(guó)及全球痛風(fēng)患者正逐年增長(zhǎng)，且不斷趨于年輕化［2－3］。《2017年中國(guó)痛風(fēng)現(xiàn)狀報(bào)告白皮書(shū)》指出，我國(guó)痛風(fēng)患者超過(guò)800萬(wàn)人，且正以每年9.7%的年增長(zhǎng)率增加。而急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）在臨床較為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)及周?chē)M織紅、腫、熱、痛及功能受限，疼痛難忍，其疼痛性質(zhì)呈刀割、咬噬樣，夜間加重，是痛風(fēng)最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀［4］。

目前，臨床針對(duì)AGA的治療主要包括兩個(gè)方面，一方面是控制患者血尿酸水平，另一方面是控制患者痛風(fēng)急性發(fā)作期癥狀。常用藥物有：非甾體類(lèi)抗炎藥、秋水仙堿；抑制尿酸生成的別嘌醇、非布司他；促進(jìn)尿酸排泄的苯溴馬隆和丙磺舒。其中，別嘌醇存在嚴(yán)重的超敏不良反應(yīng)，導(dǎo)致該藥在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)下架，而苯溴馬隆和非布司他也伴隨有不同程度的肝、腎損傷，患者常常出現(xiàn)不耐受，從而限制了其使用［5－6］。新的細(xì)胞炎性因子抑制劑在痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療效果倍受人們關(guān)注［7］。臨床以西藥單一對(duì)癥治療為主，難以達(dá)到根治痛風(fēng)的效果，而聯(lián)合用藥會(huì)增加毒副風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)痛風(fēng)的藥物治療提出更高的要求。而中醫(yī)藥辨證治療痛風(fēng)由來(lái)已久，在防治AGA時(shí)具有控制痛風(fēng)癥狀、降低不良反應(yīng)、改善患者生活質(zhì)量等顯著優(yōu)勢(shì)。因此，本研究通過(guò)搜集近10年來(lái)中醫(yī)藥治療AGA處方，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，充分挖掘近年來(lái)我國(guó)中醫(yī)藥治療AGA的用藥規(guī)律，為AGA的臨床深入研究提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源利用計(jì)算機(jī)在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普網(wǎng)站輸入關(guān)鍵詞 “急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”“AGA”，檢索有關(guān)中醫(yī)藥治療AGA的文獻(xiàn)報(bào)道，檢索時(shí)間為2009年1月1日至2019年12月31日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為“急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”“AGA”者；首診處方以中藥復(fù)方為主，且具有完整藥物組成及劑量。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)綜述；診斷不屬于“急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”“AGA”者；非藥物處方治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將三大數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”軟件，雙人核對(duì)，構(gòu)建AGA處方庫(kù)。借助“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”軟件對(duì)AGA處方庫(kù)中的藥物進(jìn)行相關(guān)頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律、新方分析等研究。

2 結(jié)果

2.1 AGA處方用藥頻次分析通過(guò)三大數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出中醫(yī)藥治療AGA處方101首，涉及藥味達(dá)190味，頻次≥15次的有20味，其中，薏苡仁、黃柏、蒼術(shù)的用藥頻次大于50次，見(jiàn)表1。

表1 使用頻次≥15次的藥物分析 次

2.2 AGA組方規(guī)律分析AGA藥物組合頻次≥20次的統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2，其中，“黃柏 －蒼術(shù)”“蒼術(shù)－薏苡仁”“黃柏－薏苡仁”組合頻次≥40次。同時(shí)，對(duì)AGA處方中的藥物組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，見(jiàn)表3和圖1，其中，置信度＞0.700 0的組合包括“黃柏、土茯苓、薏苡仁 －＞蒼術(shù)”“蒼術(shù)、薏苡仁－＞黃柏”“黃柏、薏苡仁－＞蒼術(shù)”。

表2 使用頻次≥20次的藥物組合分析 次

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示（支持度20，置信度0.700 0）

表3 置信度＞0.700 0的藥物組合分析

2.3 基于熵聚類(lèi)的組方規(guī)律分析

2.3.1 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥對(duì)關(guān)聯(lián)度分析依據(jù)處方數(shù)量，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)分析，并將關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.034 0以上的藥對(duì)列表，見(jiàn)表4。

表4 藥對(duì)關(guān)聯(lián)度分析

2.3.2 核心組合及新處方分析 以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)，得到核心組合及新處方，見(jiàn)表5和表6，新處方網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖2。

表5 藥物核心組合分析

表6 新處方分析

圖2 新處方網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

AGA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“痛風(fēng)”“歷節(jié)”等疾病范疇。歷代醫(yī)家對(duì)AGA的病因和病機(jī)提出了不同的見(jiàn)解。張仲景在《金匱要略》中，以“扶正祛邪”立論，若是風(fēng)濕歷節(jié)，桂枝芍藥知母湯主之；若是寒濕歷節(jié)，烏頭湯主之。高冰教授將前人經(jīng)驗(yàn)與自身多年臨床經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，針對(duì)急性發(fā)作期疼痛劇烈濕熱下注患者，制定治則為急則治標(biāo)、實(shí)者瀉之，治法為清熱利濕鎮(zhèn)痛，通利關(guān)節(jié)，方用四妙散加味［8］。熊輝教授基于中醫(yī)整體觀(guān)及辨證論治的指導(dǎo)思想，發(fā)現(xiàn)AGA的各類(lèi)臨床證型中以濕熱蘊(yùn)結(jié)證最為常見(jiàn)，濕熱邪毒凝結(jié)于肢體筋脈、肌肉、關(guān)節(jié)，引起機(jī)體氣血運(yùn)行不暢，筋脈不通，關(guān)節(jié)不利而發(fā)為紅腫熱痛，并自創(chuàng)“蠲痹歷節(jié)清方”治療［9］。施紅教授根據(jù)痛風(fēng)臨床表現(xiàn)癥狀的不同將其分為急性發(fā)作期及慢性遷延期，急性發(fā)作期則治標(biāo)，重在清熱利濕，方選痛風(fēng)方合石斛合劑2號(hào)方，獲得良好臨床療效［10］?？梢?jiàn)，AGA多與風(fēng)、濕、熱交相為害，進(jìn)而引起機(jī)體濁毒凝聚，濕熱蘊(yùn)結(jié)，不得運(yùn)行而作痛，治療多以清熱、解毒、祛濕為主。

本研究結(jié)合中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)各醫(yī)家治療AGA的用藥進(jìn)行挖掘，結(jié)果顯示，常用的藥物有薏苡仁、黃柏、蒼術(shù)、土茯苓、甘草、萆薢、當(dāng)歸、澤瀉等。常用的藥物組合有：①黃柏－蒼術(shù)；②蒼術(shù)－薏苡仁；③黃柏－薏苡仁；④土茯苓－薏苡仁；⑤黃柏－蒼術(shù)－薏苡仁；⑥土茯苓－萆薢?；陟貙哟尉垲?lèi)的治療AGA的新處方包括：①防風(fēng)－羌活－苦參－生姜；②茵陳－大黃－梔子－木通－大腹皮；③薏苡仁－黃柏－附子－蒼術(shù)。同時(shí)，關(guān)聯(lián)規(guī)則圖展示了近年來(lái)我國(guó)中醫(yī)家對(duì)AGA的用藥思路。從圖1中可以看到，共包括9味藥，分別是蒼術(shù)、薏苡仁、土茯苓、黃柏、牛膝、澤瀉、萆薢、當(dāng)歸、甘草，與《成方便讀》四妙丸治療痛風(fēng)不謀而合［11］。其中，黃柏味苦，性寒，取其寒以勝熱，苦以燥濕，且善除下焦之濕熱；蒼術(shù)味苦，性溫，燥濕除痹；薏苡仁利濕除痹；牛膝活血通經(jīng)絡(luò)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，引藥直達(dá)下焦。諸藥合用，共奏清熱利濕之功［12］。

基于熵層次聚類(lèi)的治療AGA形成5個(gè)新處方，以新處方附子－豬苓－芡實(shí)－黨參－熟地黃－黃芪－蜈蚣為例，其中，附子、蜈蚣為祛風(fēng)通絡(luò)之品，段小花等［13］在比較不同劑量和煎煮時(shí)間附子的抗炎效果差異時(shí)發(fā)現(xiàn)，在煎煮劑量是30 g和60 g時(shí)，附子發(fā)揮的鎮(zhèn)痛抗炎效果最為明顯，楊秦雁等［14］在探討飛天蜈蚣不同提取物的藥效學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn)，其乙醇部位、乙酸乙酯部位和正丁醇部位均表現(xiàn)出不同程度的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，其中，正丁醇部位活性最顯著，豬苓為健脾利濕之品，李思明［15］研究發(fā)現(xiàn)，豬苓具有顯著的利尿作用，其機(jī)制可能與降低腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)相關(guān)激素水平有關(guān)，而利尿活性的增加會(huì)進(jìn)一步加速尿酸的排泄，減少痛風(fēng)發(fā)病的誘因。此外，新處方藥物多從健脾和溫陽(yáng)兩個(gè)維度來(lái)祛除濕邪，正所謂“諸濕腫滿(mǎn)，皆屬于脾”，濕為陰邪，健脾與溫陽(yáng)并舉，使得濕得溫而化。

綜上，結(jié)合藥物頻次及組合關(guān)聯(lián)規(guī)則等數(shù)據(jù)，可以推知我國(guó)中醫(yī)藥在治療AGA時(shí)，其主要治則以清熱祛濕、通痹止痛為主，輔以健脾、補(bǔ)腎、活血化瘀。總之，本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)挖掘出的中醫(yī)藥治療AGA的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，可為臨床治療AGA提供參考和依據(jù)。