氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于小兒川崎病抗血小板治療的臨床效果與安全性

姜大明，李博寧，劉琮

小兒川崎病(KD)是一種可累及冠狀動(dòng)脈的全身中小血管型炎性疾病，5歲以下男童為該疾病高發(fā)群體，且地區(qū)與種族差異亦使該病發(fā)病率有所不同。近年來，伴隨該病發(fā)病率在各發(fā)展中國(guó)家后天性心臟病發(fā)病中的占比越來越大，受到的關(guān)注度也越來越高[1]。目前，臨床上尚未就KD具體病因有統(tǒng)一的結(jié)論，但諸多流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示該病發(fā)病與感染、遺傳等因素相關(guān)[2-3]。阿司匹林是目前臨床最常用的一種抗血小板聚集藥物，但應(yīng)用該藥的患兒依然有可能因冠狀動(dòng)脈血栓出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈狹窄或心肌梗死[4]。氯吡格雷同為臨床常用抗血小板聚集類藥物，抗血小板聚集效果值得肯定。研究證實(shí)其與阿司匹林聯(lián)用于預(yù)防冠脈支架患者血栓形成效果理想，但2種藥物聯(lián)用于小兒KD治療的相關(guān)研究并不多見[5]。本研究觀察氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于小兒KD抗血小板治療的臨床效果與安全性，總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月1日-2019年12月31日深圳市兒童醫(yī)院收治的小兒KD患兒100例，依照隨機(jī)數(shù)字表法分為雙嘧達(dá)莫組和氯吡格雷組，各50例。雙嘧達(dá)莫組男37例，女13例；年齡1～4(2.35±0.64)歲；發(fā)熱時(shí)間6～15(6.34±1.35)d；病程6～16(7.05±1.64)d；冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)分級(jí)：Ⅲ級(jí)32例，Ⅳ級(jí)18例；無(wú)血栓37例，有血栓13例。氯吡格雷組男39例，女11例；年齡1.5～5(2.34±0.56)歲；發(fā)熱時(shí)間5～16(6.37±1.27)d；病程7～17(7.11±1.53)d；冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)分級(jí)：Ⅲ級(jí)29例，Ⅳ級(jí)21例；無(wú)血栓35例，有血栓15例。2組患兒臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn)開展，患兒家長(zhǎng)已知曉研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒發(fā)熱>5 d，抗生素治療無(wú)效。同時(shí)患兒臨床診斷符合以下條件3項(xiàng)以上：雙眼結(jié)膜有非滲出充血；唇與口腔發(fā)生病變；多形性皮疹；四肢末端明顯改變；頸部淋巴結(jié)呈現(xiàn)為非化膿腫大。冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)程分析Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)：Ⅲ級(jí)為1支以上冠狀動(dòng)脈中小型存在冠狀動(dòng)脈瘤，6～8周仍異常；Ⅳ級(jí)為1個(gè)以上的大型或者巨大型冠狀動(dòng)脈瘤或單支冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)多個(gè)冠狀動(dòng)脈瘤，但無(wú)冠狀動(dòng)脈阻塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：意識(shí)、認(rèn)知方面存在嚴(yán)重障礙者；合并呼吸衰竭者；自身有原發(fā)心血管病癥者；對(duì)本研究相關(guān)藥物過敏者；拒絕參與此次研究者。

1.3 方法 2組患兒急性期均予人免疫球蛋白(pH4)[上海萊士血液制品股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S10980061，規(guī)格：2.5 g/瓶(5%, 50 ml)]2 g/kg靜脈注射，并予阿司匹林腸溶片(神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023716)30～50 mg·kg-1·d-1控制炎性反應(yīng)，并配合對(duì)癥治療。

待患兒發(fā)熱消退48～72 h后，雙嘧達(dá)莫組予阿司匹林3～5 mg·kg-1·d-1、雙嘧達(dá)莫3～5 mg·kg-1·d-1口服，連續(xù)治療3個(gè)月；氯吡格雷組予硫酸氫氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029)1 mg·kg-1·d-1，每天1次口服，單日最高劑量≤75 mg，阿司匹林用法用量同雙嘧達(dá)莫組，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組患兒治療有效率，治療前后患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞(N)比例、血小板(PLT)計(jì)數(shù)]變化、冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)分級(jí)變化、冠狀動(dòng)脈血栓改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患兒冠狀動(dòng)脈血栓體積與數(shù)量對(duì)其抗血小板藥物治療效果進(jìn)行評(píng)定：(1)有效：治療后患兒血栓體積明顯縮小，數(shù)量減少；(2)無(wú)效：治療后患兒血栓體積與數(shù)量均無(wú)變化甚至出現(xiàn)新血栓，且出現(xiàn)狹窄、心肌缺血及心肌梗死等狀況。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 治療后，氯吡格雷組患兒總有效率為84.00%(42/50)，雙嘧達(dá)莫組為78.00%(39/50)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.585，P=0.444)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前，2患兒的WBC、N及PLT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患兒WBC、N及PLT水平均較治療前明顯降低(P<0.01)，但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 冠狀動(dòng)脈病變危險(xiǎn)分級(jí)比較 治療前，2組患兒冠狀動(dòng)脈病變危險(xiǎn)分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患兒冠狀動(dòng)脈病變危險(xiǎn)分級(jí)情況均有明顯改善，但組間比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患兒冠狀動(dòng)脈病變危險(xiǎn)分級(jí)比較 [例(%)]

2.4 冠狀動(dòng)脈血栓情況比較 治療前，2組患兒冠狀動(dòng)脈血栓情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組冠狀動(dòng)脈血栓患兒例數(shù)明顯減少，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患兒冠狀動(dòng)脈血栓情況比較 [例(%)]

2.5 不良反應(yīng)比較 氯吡格雷組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.00%，雙嘧達(dá)莫組為10.00%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.136，P=0.712)。見表4。

表4 2組患兒不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

小兒KD屬于全身血管炎性反應(yīng)綜合征，可同損傷到患兒的冠狀動(dòng)脈及各類中小型動(dòng)脈，雖然目前該病的病因并不清楚，但多認(rèn)為該病的主要病因?yàn)槌鲅“逶葱匝芑钚越橘|(zhì)導(dǎo)致血管通透性增加，致使血小板過量聚集和沉積，且有研究顯示，在疾病急性期，血小板從病變冠脈通過時(shí)，會(huì)因血流動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)改變而被激活，并長(zhǎng)期存在于疾病恢復(fù)期，黏附聚集在被損傷的血管內(nèi)皮中，最終形成血栓。因此，對(duì)于小兒KD，特別是冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)分級(jí)在Ⅲ級(jí)以上的患兒，均有冠脈形成血栓、心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，需要長(zhǎng)期接受抗血小板聚集治療[6-8]。

有研究指出，小兒KD處于急性期時(shí)，采用IVIG沖擊可有效減輕患兒的血管炎性反應(yīng)，但在疾病恢復(fù)期進(jìn)行抗血小板聚集，則是預(yù)防冠脈血栓形成的關(guān)鍵[9]。阿司匹林是目前臨床上KD恢復(fù)期治療最常用的一種抗血小板聚集類藥物，該藥可以利用乙酰化環(huán)氧合酶(COX)-1絲氨酸530，以不可逆轉(zhuǎn)方式對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞前列腺素I2 (PGI2)進(jìn)行抑制，同時(shí)阻止血小板產(chǎn)生血栓素A2(TXA2)。臨床上為了增強(qiáng)抗血小板聚集治療效果，多以小劑量的阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫同時(shí)開展抗血小板聚集，但在實(shí)際的臨床依然有小部分患者因?yàn)楣诿}血栓出現(xiàn)急性冠脈狹窄和心肌梗死，而有研究指出，依據(jù)患兒冠狀動(dòng)脈的受損情況合理使用阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合進(jìn)行抗血小板聚集治療，可有效預(yù)防形成冠脈血栓[10-12]。

氯吡格雷是臨床常見的一種肝藥物代謝酶，該藥能通過不可逆性選擇方式，抑制二磷酸腺苷(ADP)受體和血小板受體發(fā)生結(jié)合，防止結(jié)合后活化ADP參與蛋白 GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物介導(dǎo)，進(jìn)而防止血小板發(fā)生凝集，與阿司匹林聯(lián)合用于成年缺血性卒中與急性冠狀動(dòng)脈綜合征治療均可得取良好療效[13-14]。近年來，雖然美國(guó)相關(guān)的醫(yī)學(xué)研究報(bào)告提出，小兒復(fù)雜先天性或缺血性心肌病、KD等使用氯吡格雷治療的頻率與10年前相比已上升15倍左右，但氯吡格雷用于未成年人抗血小板聚集治療的報(bào)道則較少，其療效與安全性均尚待研究進(jìn)一步證實(shí)[15]。

本研究結(jié)果顯示，氯吡格雷組患兒治療總有效率為84.00%，雙嘧達(dá)莫組為78.00%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，2組患兒WBC、N及PLT水平均較治療前明顯降低；2組患兒冠狀動(dòng)脈病變危險(xiǎn)分級(jí)情況均有明顯改善；2組冠狀動(dòng)脈血栓患兒例數(shù)明顯減少；氯吡格雷組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.00%，雙嘧達(dá)莫組為10.00%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷用于小兒冠狀動(dòng)脈血栓抗血小板聚集治療效果良好，可有效減輕患兒冠狀動(dòng)脈病變危險(xiǎn)程度，同時(shí)能預(yù)防和改善患兒的冠狀動(dòng)脈血栓情況，其治療效果與成人治療效果一致。由此可見，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合使用可以作為抗血小板聚集治療與冠脈血栓形成預(yù)防的一種新型治療方案，特別針對(duì)危險(xiǎn)分級(jí)處于Ⅲ～Ⅳ級(jí)與冠脈血栓形成的KD患兒，且此方案不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但考慮到本研究觀察期較短，樣本量較小，對(duì)于2種藥物聯(lián)用的長(zhǎng)期療效與安全性仍有待進(jìn)一步研究印證。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于小兒KD抗血小板治療的效果良好，藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，可作為此類疾病治療的選擇方案。值得臨床進(jìn)一步深入研究及推廣應(yīng)用。