糜蛋白酶治療慢性阻塞性肺疾病療效的Meta分析

單紅衛(wèi)，李丹陽

慢性阻塞性肺病(COPD)是一種以氣道受限為特征的肺部疾病，發(fā)病率、病死率和社會經濟負擔都很高，已成為重要的公共衛(wèi)生問題[1]。糜蛋白酶是由胰腺分泌的蛋白水解酶，可水解痰液中的纖維蛋白和黏蛋白，促進痰液排出，可用于多種呼吸疾病的治療。目前已有文獻分析了糜蛋白酶治療COPD的療效，但各研究納入患者不多，方案各異。為更好地評價糜蛋白酶在COPD的治療價值，本研究對相關文獻進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索數據庫包括PubMed、EMbase、中國知網、萬方等，發(fā)表區(qū)間為2000年1月-2018年10月，檢索關鍵字包括：糜蛋白酶；慢性阻塞性肺疾病或COPD。這些關鍵字用“和”連接起來在數據庫中檢索文獻。

1.2 納入、排除標準 納入標準：隨機對照試驗或病例對照研究；文獻內容為糜蛋白酶治療COPD的療效比較；通過數據庫可以獲取全文。排除標準：非隨機性研究；缺乏治療方法或具有可比性結果等。

1.3 質量評估 由2位研究者獨立對納入研究進行信息提取和質量評價，并交叉核對結果。質量評價采用Cochrane手冊5.0推薦的質量評價標準：是否隨機分配；是否隱藏性分配；是否采用盲法；是否存在缺失性報道數據結果；是否存在選擇性報道結果；是否存在其他偏倚來源。

最終，由2位研究者聯合選擇納入文獻，檢驗文獻是否符合上述要求，如存在分歧，則由第3位研究者介入來做取舍。

1.4 統計學方法 采用Revman 5.0軟件進行Meta分析。統計指標I2來衡量研究的異質性。I2>50%表示納入文獻存在著較大異質性，將采用隨機效應模型來分析；反之采用固定效應模型。

2 結 果

2.1 文獻檢索 初始檢索出362篇文獻，在排除重復、無完整數據、非所需研究內容等99篇文獻后，最終剩下6篇文獻用于本次研究。

2.2 納入研究的基本情況 表1展示納入文獻的基本情況，包括作者姓名、發(fā)表時間、樣本量、患者年齡及性別。文獻發(fā)表時間2010-2018年，樣本量58～144例。在所納入文獻的537例患者中，270例接受了含糜蛋白酶的治療，267例接受其他療法。

表1 納入文獻的基本情況

2.3 文獻質量評價 采用Revman 5.0軟件中的QUADAS-2評估圖來分析納入文獻對整體研究的偏倚影響。從圖1可以看出，納入文獻偏倚較小。

注：低風險(灰色柱);不確定的風險(白色柱);高風險(黑色柱)

2.4 研究結果

2.4.1 療效的Meta分析：所有納入的文獻均報道了糜蛋白治療COPD的療效，結果顯示，治療組與對照組間療效差異有統計學意義[OR=5.94,95%CI(3.73,9.47),P<0.00001;Pfor Heterogeneity=0.31,I2=16%]。見圖2。糜蛋白酶對COPD的療效更優(yōu)。

2.4.2 住院時間的Meta分析：僅2篇文獻報道了住院時間，結果顯示治療組比對照組的住院時間更短[MD=-4.58,95%CI(-6.95,-2.21),P=0.0002;Pfor Heterogeneity=0.04,I2=77%]。見圖3。

圖3 糜蛋白酶治療COPD住院時間森林圖

2.4.3 動脈血氧分壓(PaO2)的Meta分析：有4篇文獻報道了PaO2，結果顯示，治療組PaO2高于對照組[MD=8.43,95%CI(5.28,11.58),P<0.00001;Pfor Heterogeneity=0.001,I2=81%]。見圖4。

圖4 糜蛋白酶治療COPD的PaO2森林圖

2.4.4 喘憋消失時間的Meta分析：有3篇文獻報道了喘憋消失時間，結果顯示，治療組喘憋消失時間短于對照組[MD=-3.22,95%CI(-4.85,-1.59),P=0.0001;Pfor Heterogeneity<0.00001,I2=94%]。見圖5。

圖5 糜蛋白酶治療COPD喘憋消失時間的森林圖

2.5 亞組分析 將納入的6篇文獻進行亞組分析，第一個亞組為常規(guī)治療與糜蛋白酶的比較[OR=5.89,95%CI(2.98,11.64),P<0.00001;Pfor Heterogeneity=0.88,I2=0%]，組間差異有統計學意義，第二個亞組為氨溴索與氨溴索聯合糜蛋白酶的比較[OR=5.99,95%CI(3.17,11.32),P<0.00001;Pfor Heterogeneity=0.06,I2=65%]，組間差異也有統計學意義。見圖6。

圖6 糜蛋白酶治療COPD療效亞組分析

2.6 敏感性分析 臨床療效結果顯示，兩組間異質性不高(I2=16%)，在排除崔英海的研究后，Meta分析的結果如圖7所示，兩組間的差異明顯降低(I2=0%)，說明該研究對結果影響較大。見圖7。

圖7 糜蛋白酶治療COPD療效森林圖敏感性分析森林圖

2.7 偏倚分析 本研究分析糜蛋白酶治療COPD療效的漏斗圖，顯示圖形的對稱性尚可，發(fā)表偏倚較小。見圖8。

圖8 糜蛋白酶治療COPD療效漏斗圖

3 討 論

目前，COPD的發(fā)病機制仍未完全闡明。一般認為，慢性氣道炎性反應、肺蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化應激等在其中起著重要作用。COPD患者氣道狹窄，彈性差，痰液難咯出。尤其在COPD急性加重期，患者氣道痰液分泌增加，伴隨氣道功能下降，分泌物不能及時清除，病情易加重[8]。

作為一種蛋白質水解酶，糜蛋白酶是具有稀釋痰液、抗炎等作用，此外尚有酯酶作用，能促進膿性分泌物、血凝塊及壞死組織等消化清除，同時還具有局部消炎、消腫及創(chuàng)面凈化作用。

本文研究顯示，在治療COPD的直接結果方面，含有糜蛋白酶的治療組的療效優(yōu)于對照組，住院時間更短，這一結果與任春利等[9]研究結論一致，明顯提高了AECOPD總體有效率，縮短住院時間，改善肺功能及血氣分析。在亞組分析中，常規(guī)治療與糜蛋白酶的比較，組間差異有統計學意義，第二個亞組為氨溴索與氨溴索聯合糜蛋白酶的比較，療效也存在差異，表明含有糜蛋白酶的治療組優(yōu)于對照組。治療組PaO2要高于對照組，喘憋消失時間短于對照組，表明在間接結果PaO2和喘憋消失時間的比較中，含糜蛋白酶的治療組也優(yōu)于對照組，這與任艷平等[10]研究結果是一致的。

需指出的是，本研究仍存在一定的局限性，首先是缺乏糜蛋白酶治療COPD的國外報道，其次是納入研究的分析指標有限，有待在后續(xù)相關報道增多后，再進行相關研究。