貝那普利在慢性腎小球腎炎患者體內(nèi)的藥動學(xué)分析

肖琦，王麗華

慢性腎小球腎炎是一種因?yàn)槎喾N原因造成的免疫介導(dǎo)炎性反應(yīng)疾病，患者發(fā)病后臨床表現(xiàn)為血尿、高血壓及蛋白尿等，該病癥多見于25～45歲青年男子，病程較長，具有隱匿性臨床診斷、臨床治療難度較大，若不能及時控制可能會發(fā)展為慢性腎功能衰竭，最終危及患者生命安全[1]。根據(jù)當(dāng)前的慢性腎小球腎炎治療經(jīng)驗(yàn)可知，貝那普利是常見藥物，作為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，有助于加快慢性腎小球腎炎患者臨床癥狀改善，具有滿意療效[2]。因此為了進(jìn)一步了解貝那普利在慢性腎小球腎炎治療中的作用機(jī)制，本文選擇37例患者為研究對象，詳細(xì)資料如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月-2019年7月廈門市海滄醫(yī)院收治的慢性腎小球腎炎患者37例，男19例，女18例，平均年齡(46.39±5.22)歲。本次研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)滿足慢性腎小球腎炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)對本次研究的依從性良好，知曉本次研究的目的并自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期、哺乳期患者；(2)合并惡性腫瘤以及其他嚴(yán)重疾病患者；(3)近期接受過其他藥物治療患者；(4)臨床資料不完整者。

1.2 儀器材料準(zhǔn)備 選擇高效液相色譜系統(tǒng)，準(zhǔn)備鹽酸貝那普利片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20054771)，貝那普利與貝那普利拉對照品均采購于上海順勃生物工程技術(shù)有限公司。

1.3 色譜條件 選擇Hypersil C18色譜柱，柱溫45 ℃；流動相為乙腈-10 mmol/L醋酸銨(70∶30)，流速0.5 ml/min。質(zhì)譜條件：電離模式下通過電噴霧離子化源(ESI)的正離子模式，電離源電壓為1.5 kV，霧化氣壓280 kPa。

1.4 樣本的收集與處理 本研究中，37例患者在研究期間均保證清淡飲食，并于正式用藥前12 h禁食，次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下口服鹽酸貝那普利片20 mg，用溫開水100 ml送服，用藥后4 h恢復(fù)正常進(jìn)食。研究過程中，2名護(hù)理人員指導(dǎo)患者完成試驗(yàn)，在采集患者血液樣本同時，監(jiān)測是否出現(xiàn)不良反應(yīng)等情況。

1.5 血清樣本的處理 分別在用藥前與用藥后0.5 h、1.0 h、1.5 h、2.0 h、3.0 h、6.0 h、12.0 h、24.0 h抽取患者上肢靜脈血2 ml，獲得血液樣本后于4 000 r/min下離心15 min，充分吸取血漿后保存在-80 ℃環(huán)境下。取血漿樣品200 μl，置于1.5 ml離心管中，加入乙腈400 μl后振蕩10 min，后將樣本放置于離心機(jī)中，選擇12 000 r/min參數(shù)后離心5 min，吸取上層清液40 μl，實(shí)施樣本測量。

1.6 精密度測量 為了能更準(zhǔn)確地了解慢性腎小球腎炎患者用藥后的血藥濃度變化，對患者實(shí)施連續(xù)5 d監(jiān)測，每天1次，將平均數(shù)據(jù)作為最終結(jié)果。

1.7 數(shù)據(jù)分析處理 按照貝那普利及貝那普利拉的血藥濃度繪制血藥濃度—時間曲線，其中在藥動力學(xué)參數(shù)研究中，根據(jù)二室藥動學(xué)模型，通過3P87軟件計(jì)算藥動力學(xué)參數(shù)，其中最大血藥濃度與血藥濃度到達(dá)峰值按照實(shí)測值表示，濃度—時間曲線下面積采用梯形算法的方法確定。

2 結(jié) 果

2.1 方法學(xué)測量結(jié)果分析 本研究中所構(gòu)建的貝那普利與貝那普利拉均接受HPLC-MS/MS測定法做數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)人體血漿中的其他成份對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾度小，因此本實(shí)驗(yàn)具有一定的專屬性。之后回歸分析中，以貝那普利與貝那普利拉的峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積比值為Y軸，以濃度(C)為X軸，結(jié)果顯示，貝那普利的回歸方程表達(dá)關(guān)系式為：Y=0.0129C+0.0005，R=0.999；貝那普利拉的回歸方程結(jié)果為：Y=0.0171C+0.0003，R=0.997，整體回收率與精密要求滿足本次實(shí)驗(yàn)研究。

2.2 藥動力學(xué)參數(shù) 為了能夠詳細(xì)了解貝那普利藥動力學(xué)參數(shù)，通過3P87藥動力學(xué)程序處理數(shù)據(jù)，所得出的最終結(jié)果見表1。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性腎小球腎炎患者的貝那普利主要藥動力學(xué)參數(shù)的血漿濃度—時間曲線下面積為(78.36±27.63) μg·h-1·L-1，最大血藥濃度參數(shù)為(76.93±2.03)μg/L，其中血藥濃度達(dá)到峰值的時間為(0.76±0.08)h。

表1 貝那普利與貝那普利拉的藥動力學(xué)參數(shù)

同時在了解患者用藥后的血藥濃度—時間曲線變化后，發(fā)現(xiàn)貝那普利約在用藥后0.8 h達(dá)到最大值、貝那普利拉約在1.9 h達(dá)到最大值。見圖1。

圖1 患者血漿中貝那普利與貝那普利拉的平均血藥濃度—時間曲線

根據(jù)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，患者在用藥后，貝那普利1 h左右達(dá)到峰值，并且隨著時間推移血藥濃度水平快速下降；而相比之下，貝那普利拉的血藥濃度在2 h左右達(dá)到峰值，并在24 h左右時依然在患者體內(nèi)保持著一定的血藥濃度。

3 討 論

貝那普利是臨床上一種常見的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，從藥理作用來看，該藥物有助于降低患者體內(nèi)的腎小球內(nèi)壓，改善高灌注情況，并強(qiáng)化濾過膜通透性，最終達(dá)到加快腎功能疾病患者臨床癥狀改善的目的[3]。除此之外，該藥物還能抑制細(xì)胞外基質(zhì)的聚集，因此成為臨床治療腎小球腎炎的關(guān)鍵。慢性腎小球腎炎的表現(xiàn)主要為血尿、蛋白尿、高血壓等，患者群體主要為青中年。90%的患者存在高血壓情況，腎臟呈現(xiàn)慢性進(jìn)行性損傷，伴隨貧血、電解質(zhì)紊亂等現(xiàn)象。多數(shù)患者都存在累及雙腎的現(xiàn)象。慢性腎小球腎炎可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性3種類型，大部分患者的慢性腎小球腎炎均為原發(fā)性疾病，屬于免疫介導(dǎo)性炎性反應(yīng)。在多種因素的共同作用下，患者的免疫反應(yīng)使動循環(huán)物質(zhì)積累，原位免疫復(fù)合物逐漸形成。這就造成患者體內(nèi)的炎性細(xì)胞大量釋放，中性細(xì)胞數(shù)量增加，巨噬細(xì)胞逐漸生成，同時炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素、血管活性肽等大量釋放，顯著提升白細(xì)胞三烯水平。腎臟的運(yùn)轉(zhuǎn)存在代謝性三高作用，導(dǎo)致患者大量蛋白尿。慢性腎小球腎炎患者病程長，病情遷移性進(jìn)展，病因不清，病理不同。只有對癥下藥，根據(jù)不同病理的原發(fā)性腎小球腎炎進(jìn)行針對性治療，才能改善患者預(yù)后。

為了進(jìn)一步了解貝那普利在治療腎小球腎炎患者中的臨床價(jià)值，本文對該藥物的藥動力學(xué)做進(jìn)一步研究，結(jié)果顯示：貝那普利在腎小球腎炎患者體內(nèi)半衰期時間短，而大部分的藥物被轉(zhuǎn)化或者直接通過尿液排出體外[4]；相比之下，貝那普利拉作為貝那普利的代謝物，在患者體內(nèi)具有較長的半衰期，在24 h后患者體內(nèi)依然具有一定的濃度，提示該藥物可以持續(xù)改善腎小球腎炎患者的癥狀，是一種科學(xué)可行的藥物[5-6]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貝那普利在患者體內(nèi)濃度—時間曲線下面積為(78.36±27.63)μg·h-1·L-1，最大血藥濃度參數(shù)為(76.93±2.03)μg/L，其中血藥達(dá)到峰值的時間為(0.76±0.08)h；而貝那普利拉作為貝那普利的代謝物，其濃度—時間曲線下面積為(342.15±85.71)μg·h-1·L-1，最大血藥濃度為(50.36±7.16)μg/L，血藥濃度到達(dá)峰值的時間為(1.79±0.13)h。造成兩者出現(xiàn)數(shù)據(jù)差異的原因可能為：貝那普利主要是經(jīng)過人體代謝消除，并且消除的時間快[7]。根據(jù)圖1所反饋的信息可以發(fā)現(xiàn)，在患者用藥2 h后，體內(nèi)的貝那普利血藥濃度開始出現(xiàn)快速下降，直至24 h時基本完全消失[8]；而貝那普利拉則是經(jīng)過腎臟與膽汁排除，該物質(zhì)的排除過程可以細(xì)分為2個階段，其中85%～95%的貝那普利拉在主要消除期內(nèi)消除，根據(jù)圖1數(shù)據(jù)可以判斷為2～6 h，而余下的貝那普利拉血藥濃度水平會進(jìn)一步下降，此階段也證明貝那普利拉會與ACE牢固結(jié)合[9]。同時有動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，貓?jiān)陟o脈注射貝那普利后，藥物的消除半衰期達(dá)到(1.92±0.37)h、而貝那普利拉的消除半衰期時間為(2.89±0.66)h，與本研究結(jié)果基本相同，這也進(jìn)一步證明了活性代謝物內(nèi)貝那普利拉從患者體內(nèi)的消除時間慢于貝那普利原型[10]。

而在進(jìn)一步了解口服鹽酸貝那普利片的藥動力學(xué)特征后發(fā)現(xiàn)，患者人體對該藥物的吸收良好，根據(jù)表1資料可知，患者體內(nèi)貝那普利血藥濃度峰值的時間為(0.76±0.08)h，與文獻(xiàn)趙云鵬[11]的報(bào)道基本相同，其主要原因?yàn)椋罕狙芯恐谢颊卟捎昧丝崭菇o藥方法，而此種方法能夠加快患者身體對藥物的吸收，因此患者在用藥后，短時間內(nèi)的血藥濃度水平會顯著提高。也有學(xué)者認(rèn)為，進(jìn)食行為會影響患者體內(nèi)的血藥濃度，延長人體對貝那普利的攝取，但是不會影響貝那普利轉(zhuǎn)變?yōu)樨惸瞧绽倪^程[12]。而貝那普利拉作為貝那普利的代謝物，血藥濃度維持時間對疾病治療具有重要影響，根據(jù)圖1資料可以發(fā)現(xiàn)患者在口服藥物后，從用藥后的0.5 h開始一直到用藥后12 h，血藥濃度維持在相對穩(wěn)定水平，證明該藥物對于慢性腎小球腎炎治療具有重要影響。

綜上所述，貝那普利在慢性腎小球腎炎治療中發(fā)揮著重要作用，從藥動力學(xué)來看，該藥物及其代謝物能夠在患者體內(nèi)維持較高濃度，有助于加快改善患者臨床癥狀，因此值得推廣應(yīng)用。