中性粒細(xì)胞—淋巴細(xì)胞比預(yù)測(cè)早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值

王 滔，左蘆根，李仕青

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸外科，安徽 蚌埠 233000)

胃癌在消化系統(tǒng)疾病中極為常見，其在日本和我國(guó)發(fā)生率最高[1]，且發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[2]。早期胃癌(early gastric cancer，EGC)是指病灶局限于黏膜層或黏膜下層的胃癌，與有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤大小無(wú)關(guān)。相比進(jìn)展期胃癌，EGC具有更好的預(yù)后，5年生存率大于90%[3]。然而，既往報(bào)道部分EGC患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可降低患者5年生存率(小于70%)[4]。因此，明確EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素有利于制訂綜合治療方案，提高患者預(yù)后。日本胃癌治療指南認(rèn)為只要懷疑發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，就應(yīng)行胃癌根治性手術(shù)[5]。目前，EGC的主要治療方式包括內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)以及胃癌根治術(shù)。由于ESD創(chuàng)傷較小，恢復(fù)較快，長(zhǎng)期療效可與外科手術(shù)媲美[6]，越來(lái)越多的EGC患者愿意接受內(nèi)鏡治療，然而ESD的適應(yīng)證為無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此術(shù)前預(yù)測(cè)EGC是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)治療方式的選擇具有重要的參考價(jià)值[7]。文獻(xiàn)回顧顯示，腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤大小等因素可能與EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；此外，血小板—淋巴細(xì)胞比(platelet-lymphocyte ratio，PLR)和中性粒細(xì)胞—淋巴細(xì)胞比(neutrophil-lymphoid ratio，NLR)等炎癥指標(biāo)在多種惡性腫瘤中對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有預(yù)判價(jià)值[8-11]。基于以上研究背景，本研究納入接受胃癌根治術(shù)的EGC患者，分析影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，以期為此類患者的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2011年11月至2014年11月在我院接受胃癌根治術(shù)的EGC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②成功接受胃癌根治術(shù)(D2根治術(shù))；③術(shù)后病理診斷為EGC。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受放化療；②合并肺癌、肝癌等其他惡性腫瘤；③殘胃癌。共計(jì)納入134例患者，根據(jù)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移將其分為陽(yáng)性組(n=23)和陰性組(n=111)。陽(yáng)性組中男13例，女10例，平均年齡(63.39±9.74)歲；陰性組中男79例，女32例，平均年齡(57.66±10.51)歲。2組患者臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 單因素分析影響EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素 單因素分析納入指標(biāo)：①患者一般資料，包括性別、年齡，是否有糖尿病、高血壓、心臟病史；②術(shù)前1周血液學(xué)指標(biāo)，包括白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)濃度(正常參考值為<5 ng·mL-1)[12]，計(jì)算出NLR和PLR，以中位數(shù)將PLR、NLR進(jìn)行二分類數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換分析;③臨床病理資料，包括腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤大小等。

1.2.2 多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入Logistics回歸模型，分析影響EGC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.2.3 NLR對(duì)EGC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)判價(jià)值及臨床意義 繪制受試者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲線，分析NLR對(duì)EGC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值。確定NLR的截?cái)嘀?，將小于截?cái)嘀档幕颊咴O(shè)為低NLR組，大于截?cái)嘀档幕颊咴O(shè)為高NLR組；分析術(shù)前NLR與臨床病理、腫瘤大小的相關(guān)性，及其對(duì)EGC患者術(shù)后5年生存率的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以中位數(shù)為界限進(jìn)行二分類轉(zhuǎn)換，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，樣本量小于5的數(shù)據(jù)采用Fisher確切概率檢驗(yàn)法，將單因素中P<0.05的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素。預(yù)測(cè)診斷價(jià)值分析采用ROC曲線。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)。2組患者術(shù)后生存狀況直觀比較采用Kaplan-Meier(K-M)曲線及Log-rankχ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGC伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：分化程度、浸潤(rùn)深度、腫瘤大小、NLR、PLR是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素(P<0.05)。而性別、年齡、心臟病、糖尿病、高血壓、腫瘤潰瘍、腫瘤大體類型、腫瘤部位、神經(jīng)或脈管侵犯、CEA與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)(P>0.05)，見表1。

表1 影響EGC伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析(例)

2.2 EGC伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

將單因素分析所得陽(yáng)性結(jié)果納入Logistic回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤大小≥2 cm、浸潤(rùn)深度為黏膜下層、分化程度為低分化、NLR≥1.965是發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 影響EGC伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

2.3 術(shù)前NLR判斷EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的診斷價(jià)值分析

根據(jù)ROC曲線，NLR截?cái)嘀禐?.295，術(shù)前NLR預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏性和特異性分別為82.6%和77.5%，曲線下面積為0.826，95%CI為0.738～0.915，見圖1。

圖1 NLR對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)ROC曲線圖

2.4 術(shù)前NLR與患者一般資料及臨床病理關(guān)系

根據(jù)NLR截?cái)嘀?.295，將所有患者分成低NLR組(NLR<2.295)90例和高NLR組(NLR≥2.295)44例，2組患者一般資料及臨床病理相關(guān)因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前NLR與腫瘤大小、腫瘤大體類型以及年齡有關(guān)(P<0.05)，與性別、高血壓、糖尿病、心臟病、腫瘤潰瘍、浸潤(rùn)深度、腫瘤部位、分化程度、神經(jīng)或脈管侵犯、CEA無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，見表3。

表3 NLR與患者一般資料及臨床病理關(guān)系(例)

2.5 術(shù)前NLR與腫瘤大小的相關(guān)性分析

術(shù)前NLR與腫瘤大小呈顯著正相關(guān)(r=0.645,P<0.05)，見圖2。

圖2 術(shù)前NLR與腫瘤大小相關(guān)性分析

2.6 術(shù)前NLR對(duì)EGC患者術(shù)后5年生存率的影響

本研究納入的EGC患者5年生存率為90.3%(121/134)，術(shù)前低NLR組EGC患者5年生存率為94.4%(85/90)，高NLR組EGC患者5年生存率為81.8%(36/44)，術(shù)前低NLR患者5年生存率明顯優(yōu)于高NLR組(Log-rankχ2=5.466，P<0.05)，見圖3。

圖3 術(shù)前高NLR與低NLR對(duì)EGC患者生存率的影響

3 討論

隨著我國(guó)醫(yī)療水平的進(jìn)步和人民健康意識(shí)的提高，相當(dāng)一部分胃癌患者得以在早期獲得明確診斷[13-14]。隨著微創(chuàng)理念不斷深入，近年來(lái)ESD、EMR等內(nèi)鏡技術(shù)在EGC的治療中取得了較好療效。相比于胃癌根治術(shù)，ESD、EMR等內(nèi)鏡下手術(shù)具有更小的創(chuàng)傷及更短的康復(fù)周期。有研究顯示，內(nèi)鏡下治療EGC具有風(fēng)險(xiǎn)較低、住院時(shí)間較短、術(shù)后并發(fā)癥低等優(yōu)勢(shì)[15]。但內(nèi)鏡治療EGC的適應(yīng)證是無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即便是早期腫瘤，如存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則需要行胃癌根治術(shù)[16]。因此，判斷有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于EGC治療方式的選擇具有重要意義。本研究以此為切入點(diǎn)，分析影響EGC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，并重點(diǎn)分析NLR對(duì)于EGC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

在本研究結(jié)果顯示，浸潤(rùn)深度達(dá)黏膜下層的EGC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高于黏膜內(nèi)EGC，與Kim等[17]的研究結(jié)果一致，可能是因?yàn)轲つは聦恿馨徒M織更豐富。既往有研究表明，EGC伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與神經(jīng)或脈管侵犯相關(guān)[18]，而本研究結(jié)果則顯示，神經(jīng)或脈管侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，可能是由于本研究樣本量較少，待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。EGC腫瘤越大伴發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高，這與Gu等[19]的研究結(jié)果一致，分析原因可能是腫瘤越大，腫瘤內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的可能性越大，增加了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。低分化的EGC患者具有高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，這與Guo等[20]的研究結(jié)果相符，可能是由于分化程度越低的腫瘤細(xì)胞核染色質(zhì)越豐富，增加了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的能力。以上研究結(jié)果表明腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤大小及病理類型是影響EGC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可為EGC患者手術(shù)方案的制訂提供參考。

本研究還發(fā)現(xiàn)，NLR是EGC伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示高NLR具有高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，與Kosuga等[21]得出的NLR可以預(yù)測(cè)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)論相符。中性粒細(xì)胞可通過(guò)釋放生長(zhǎng)因子和趨化因子，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[22]，而淋巴細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)重要組成成分，可以攻擊癌細(xì)胞從而發(fā)揮抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，淋巴細(xì)胞的下調(diào)會(huì)加速癌細(xì)胞的增殖、分化[23]。有研究證明，PLR在預(yù)測(cè)EGC伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有診斷價(jià)值，而NLR不能預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[24-25]，本研究結(jié)果與之不一致，可能是由于免疫和炎癥早期致瘤事件影響目前還不明確。因此，NLR對(duì)EGC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的預(yù)判價(jià)值仍然需要更大樣本的前瞻性研究予以證實(shí)。本研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR與年齡、腫瘤大小、腫瘤大體類型相關(guān)，且NLR與腫瘤大小呈顯著正相關(guān)，提示NLR與腫瘤進(jìn)展存在一定聯(lián)系。此外，本研究納入的EGC患者5年生存率大于90%，采用K-M生存分析表明，低NLR組患者整體生存狀況優(yōu)于高NLR組，提示術(shù)前NLR的表達(dá)水平可以在一定程度上預(yù)測(cè)EGC患者的預(yù)后，這與Miyatani等[26]的研究結(jié)果相符。

本研究認(rèn)為對(duì)于EGC患者，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有助于制訂更為合理的診療方案，從而提高綜合治療效果；NLR作為一種簡(jiǎn)單且易得的炎癥指標(biāo)，可以結(jié)合EGC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素來(lái)預(yù)測(cè)EGC患者是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床實(shí)用性較強(qiáng)。雖然本研究得出NLR可作為EGC伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)指標(biāo)的結(jié)論，但由于樣本量較少且為單中心研究，尚需大樣本、多中心的研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，NLR、腫瘤大小、分化程度、浸潤(rùn)深度是EGC患者伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素；NLR和腫瘤大小及腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，對(duì)是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定輔助診斷價(jià)值，以及對(duì)EGC患者預(yù)后的評(píng)估具有一定的臨床參考價(jià)值。