簡化枸櫞酸抗凝血液透析治療方案在高出血風險患者血液透析中的應用

張少巖 李月紅 楊畫 王煒 武向蘭

探尋高出血風險的血液透析(HD)患者安全、有效、簡捷的抗凝治療方案一直是透析醫(yī)護人員關(guān)注的重點。局部枸櫞酸抗凝(RCA)作為一種非全身抗凝方式，其出血風險小，在床旁腎臟替代治療中的有效性和安全性已得到證實，在高出血風險患者的HD中也被推薦使用[1]。RCA-HD治療方案因其流程復雜、臨床缺少無鈣透析液等原因在HD中應用受限，目前國內(nèi)外尚缺乏規(guī)范的簡化RCA-HD治療方案。本研究采用簡化RCA-HD治療方案，使用低鈣透析液，無需靜脈補充鈣劑，通過監(jiān)測透析2 h濾器后游離鈣離子濃度調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉輸注速度，透析單次治療時間為4 h，探討其安全性、有效性、可操作性和透析充分性。

對象與方法

1.對象：2017年3月～2018年8月于我院HD中心進行簡化RCA-HD治療方案抗凝的高出血風險透析患者64例，其中男42例，女22例，年齡23～89歲，平均年齡(58.3±19.1)歲，透析時間0～6個月，干體重41.4～98.1 kg，平均干體重(62.7±4.7)kg。納入標準：存在活動性出血或有出血傾向、圍手術(shù)期、有創(chuàng)操作、手術(shù)前后、血小板水平低(<60×109/L)、有凝血功能障礙、便隱血陽性且血紅蛋白下降、肝硬化等不宜使用肝素抗凝的透析患者。排除標準：血流量<150 ml/min、嚴重肝功能障礙、惡性腫瘤、不可逆的低氧血癥[氧分壓(PO2)≤60 mmHg]及嚴重低血壓(血壓≤90/60 mmHg)患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)一般臨床資料：收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、透析時間、干體重、透析通路及原發(fā)疾病類型、高出血風險原因。

(2)簡化RCA-HD治療方案：使用費森尤斯4008S透析機和NIPPRO-150G透析器對患者進行HD，單次治療的時間為4 h，根據(jù)患者的干體重和水腫情況確定超濾量，血流量為150 ml/min，使用1.25 mmol/L含鈣透析液，流量為300 ml/min，根據(jù)透析前血清游離鈣水平，采用4%枸櫞酸鈉抗凝劑以300～375 ml/h(血流速度的2.0～2.5倍)由管路動脈端泵入體外循環(huán)，通過血氣檢測儀測定透析2 h濾器后血游離鈣(2 h游離鈣)水平，根據(jù)鈣離子濃度以10～20 ml/h為單位調(diào)整枸櫞酸鈉抗凝劑速度，使透析2 h游離鈣水平保持在0.8～1.0 mmol/L。抽血位置分別為動、靜脈端的采血口，抽血時只暫停超濾，其余透析參數(shù)不變。收集患者透析治療中的臨床資料，包括動脈端泵入體外循環(huán)的枸櫞酸鈉量、透析中血壓、管路動靜脈壓、跨膜壓及透析前(0 h)、透析2 h、透析4 h游離鈣水平、透析器凝血分級及發(fā)生不良事件情況(包括低鈣血癥、酸堿失衡、透析中斷、濾器凝血和失血等)、透析前及透析后的血紅蛋白、白蛋白、血磷、血鉀、HCO3-、血肌酐、尿素、KT/V、血小板、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)。管路及透析器凝血情況分4級，凝血0～Ⅱ級為抗凝有效[2]。透析過程中記錄透析時間，計算完成預定4 h透析治療的比例，記錄透析管路及透析器凝血狀況，觀察抗凝有效性。

結(jié) 果

1.患者一般臨床資料：64例患者中透析通路為動靜脈內(nèi)瘺32例，半永久中心靜脈置管8例，臨時中心靜脈置管24例。原發(fā)疾病包括慢性腎小球腎炎22例、糖尿病腎病14例、高血壓腎病8例、多囊腎4例。高出血風險原因分別為近期出血14例(包括6例活動性出血)、圍手術(shù)期27例、有創(chuàng)操作前后16例、肝素誘導的血小板減少癥(HIT)1例，其余為評估出血風險高危HAS-BLED評分≥3分)的患者(合并腹主動脈瘤、多發(fā)性骨髓瘤或凝血功能較差等)。

2.患者透析治療的相關(guān)指標及不良反應發(fā)生情況：患者0 h游離鈣水平為(1.15±0.32)mmol/L，透析2 h游離鈣水平為(0.77±0.04)mmol/L，透析4 h游離鈣水平為(0.80±0.09)mmol/L。動脈端泵入體外循環(huán)的枸櫞酸鈉量為(350.1±14.0)ml/h，KT/V為0.94±0.02。透析中患者收縮壓為(167.0±22.6)mmHg，舒張壓為(94.5±7.8)mmHg。透析機顯示靜脈壓為(28.5±40.3)mmHg，動脈壓為(-20.5±26.2)mmHg，跨膜壓為(-11.0±62.2)mmHg?；颊咄肝鲞^程中均未出現(xiàn)口周麻木、肌肉抽搐、血壓下降和心律失常等不適，治療后24 h內(nèi)無新發(fā)出血事件或原有出血加重情況。

3.影響枸櫞酸用量的相關(guān)性分析：Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，枸櫞酸用量與性別(r=-1.816)、干體重(r=0.204)、Hb(r=0.008)、PLT(r=0.153)、血肌酐(r=-0.088)、0 h游離鈣(r=-0.547)均無明顯相關(guān)性(P>0.05)，與2 h游離鈣呈負性相關(guān)(r=-0.228，P<0.05)。

4.透析過程中凝血情況：所有患者通過簡化RCA-HD共行400例次HD治療，396例次完成預定4 h透析治療抗凝治療，總有效率為99%(396/400)，發(fā)生Ⅲ級凝血4例，透析3小時30分終止下機，占1%(4/400)。

5.簡化RCA-HD治療前后患者血紅蛋白、電解質(zhì)、腎功能及凝血功能相關(guān)指標比較：簡化RCA-HD治療前、后患者血紅蛋白、白蛋白、游離鈣、血磷、血鉀、HCO3-、血肌酐、尿素、KT/V、血小板計數(shù)、PT、APTT比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

討 論

RCA通過與血液中游離鈣離子結(jié)合，阻斷凝血級聯(lián)反應，抑制凝血酶形成，實現(xiàn)體外抗凝[3]，枸櫞酸與鈣形成的復合物半衰期為2～3 min，是一種安全的局部抗凝劑[4]。有研究表明，枸櫞酸鈉除有抗凝作用外，還以濃度依賴性方式影響血小板和白細胞的活化和粘附，在一定范圍內(nèi)可改善生物相容性，并能減少HD誘導的炎癥反應[5-6]。已有研究證實RCA在不同血液凈化方式包括HD、血液透析濾過(HDF)和連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)中的良好抗凝效果和安全性[7-8]。枸櫞酸與透析液中鈣離子螯合，部分經(jīng)血液透析清除。RCA作為一種理想的抗凝方式，被2012年腎臟疾病改善全球預后臨床實踐指南(KDIGO)建議為危重患者的首選抗凝方式[1]，是急性腎損傷、成人和兒童CRRT的標準抗凝劑。

表1 簡化RCA-HD治療前后患者血紅蛋白、電解質(zhì)、腎功能及凝血功能相關(guān)指標比較

傳統(tǒng)RCA方案繁瑣，限制了其臨床應用，尤其在基層醫(yī)院未能廣泛開展。美國一項關(guān)于CRRT簡化抗凝方案的研究中使用2.2%的枸櫞酸和含有1.5 mmol/L鈣離子透析液時，不需要靜脈補充鈣劑[9]，未出現(xiàn)出血事件、低鈣血癥和枸櫞酸中毒，避免了靜脈補充鈣需要置入外周靜脈導管或中央靜脈導管的弊端[10]。帶枸櫞酸模塊的CRRT機使用自動算法調(diào)整鈣離子濃度，通過優(yōu)化補充鈣劑方法達到簡化抗凝方案的目的[11]。

有關(guān)簡化RCA-HD治療方案的研究較少。一項關(guān)于RCA-HD治療方案安全性和可行性的研究中使用無鈣無鎂的透析液，通過鈣/鎂再注射補充，該RCA-HD治療方案保證了危重患者的HD療程[12]。國內(nèi)有研究采用含有1.25 mmol/L鈣離子的透析液，分別在透析器前及靜脈壺前輸注4%枸櫞酸鈉，無需靜脈補充鈣劑，提高了抗凝效率[13]。RCA在有肝素使用禁忌癥的患者中發(fā)揮了重要作用，甚至可能替代肝素成為HD患者的主要抗凝方式[6]，研究如何簡化其抗凝方案可以更好地推廣RCA-HD的應用，具有重要意義。RCA標準抗凝方案需要靜脈補充鈣劑及頻繁抽血，枸櫞酸用量大，治療費用較高。本研究中簡化了RCA-HD治療方案，通過血液透析管路的動脈端輸入枸櫞酸抗凝劑，采用1.25 mmol/L鈣透析液，通過成比例減少血流量、透析液流量及監(jiān)測透析2 h濾器后鈣離子濃度調(diào)節(jié)枸櫞酸鈉輸注速度，無需靜脈端補充鈣劑及濾器前后多次輸注枸櫞酸即可達到充分抗凝、維持正常透析4 h的目的。相對其他方案，此方案操作簡單，更易于推廣。本研究HD治療中血流量為150 ml/min，使用1.25 mmol/L含鈣透析液，流速為300 ml/min，枸櫞酸鈉抗凝劑用量為(350.0±14.1)ml/h，即可維持透析2 h濾器后游離鈣水平為(0.77±0.04)mmol/L，達到抗凝效果，枸櫞酸用量與2 h游離鈣水平呈負相關(guān)，完成4 h透析的抗凝有效率為99%，僅1%(4例次)在透析3.5 h發(fā)生Ⅲ級凝血，透析終止提前下機。KT/V為0.94±0.02，基本滿足透析充分性要求。透析過程中患者無低鈣血癥、高鈉血癥、心律失常等不良事件發(fā)生，所有患者治療后24 h內(nèi)無新發(fā)出血事件或原有出血加重。簡化RCA-HD治療前、后患者凝血及其他指標比較差異無統(tǒng)計學意義，證明簡化RCA方案在高出血風險患者HD治療中具有有效性和安全性，值得臨床推廣。

本研究的抗凝過程中枸櫞酸用量根據(jù)透析2 h時濾器后血游離鈣進行調(diào)整，與干體重無明顯相關(guān)性，如何能更精準調(diào)整、同時保障透析充分性還需進一步臨床隨機對照試驗探討。