辛伐他汀對(duì)支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)性的影響

楊秋虹，陳維永，柯 華

（成都市第七人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 成都 610041）

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是一種由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。就目前臨床上治療哮喘的常用藥物來(lái)說(shuō)，不同個(gè)體對(duì)藥物敏感性的差異較大，因此其療效也存在較大的差異。他汀類藥物（如辛伐他汀、阿托伐他汀）屬于3- 羥基-3- 甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，常用于治療血脂異常和心血管疾病。近年來(lái)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除了能調(diào)節(jié)血脂的水平外，還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用，可用于治療包括哮喘在內(nèi)的炎癥性疾病[1]。盡管他汀類藥物的這些藥理作用已在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中得到了證實(shí)，但其抗炎機(jī)制及這些機(jī)制之間的相互關(guān)系尚未明確。目前的研究表明，他汀類藥物能改善慢性阻塞性肺疾病、非重癥肺炎和肺癌患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。用他汀類藥物輔助治療哮喘尚處于探索階段，臨床上對(duì)這一治療方案尚存在爭(zhēng)議。本文主要是研究用辛伐他汀對(duì)哮喘患者進(jìn)行輔助治療對(duì)其氣道高反應(yīng)性（Airway hyper reactivity，AHR）的影響。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選擇2016 年5 月至2018 年5 月我院呼吸內(nèi)科收治的80 例哮喘患者作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合《支氣管哮喘防治指南》（2016）中關(guān)于哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡介于20 ～70 歲之間；自愿參與本研究。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：患有心源性哮喘或肺癌；存在嚴(yán)重的肝腎功能不全；對(duì)本研究中所用的藥物過(guò)敏；患有嚴(yán)重的哮喘，需要接受氣管插管機(jī)械通氣；病歷資料缺失。隨機(jī)將其分為觀察組（n=40）與對(duì)照組（n=40）。在觀察組患者中，有男22 例，女18 例；其年齡為21 ～62 歲，平均年齡為（40.13±5.64）歲。在對(duì)照組患者中，有男24 例，女16 例；其年齡為24 ～63 歲，平均年齡為（41.57±5.82）歲。兩組患者的基線資料相比，P ＞0.05。

1.2 方法

對(duì)兩組患者均進(jìn)行吸氧、解痙、平喘、止咳等治療，同時(shí)用沙美特羅替卡松粉吸入劑對(duì)其進(jìn)行治療。此藥的用法是：經(jīng)口吸入給藥，每次一吸，每天用藥2 次。在此基礎(chǔ)上，用辛伐他汀對(duì)觀察組患者進(jìn)行治療，其用法是：口服，20 mg/次，1 次/d。兩組患者均連續(xù)用藥4 周。在用藥期間，若患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，需讓其立即停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

1）治療前后，比較兩組患者的肺功能指標(biāo)，包括一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%Pred）和FEV1/用力肺活量（FVC）。采用德國(guó)耶格公司生產(chǎn)的Master Screen.Pet 肺功能測(cè)試系統(tǒng)檢測(cè)患者的上述肺功能指標(biāo)。2）治療前后，比較兩組患者哮喘控制測(cè)試評(píng)分表（ACT，總分為25 分）的評(píng)分?；颊叩腁CT 評(píng)分越高，表示其哮喘癥狀的控制效果越佳。3）治療前后，比較兩組患者的嗜酸性粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)（EOS）及血清白細(xì)胞介素-10（IL-10）的水平?；颊叩腅OS 越高，表示其AHR 越嚴(yán)重；其血清IL-10 的水平越低，表示其機(jī)體的炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重。對(duì)患者進(jìn)行EOS 檢測(cè)的方法是：抽取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血2 ml，用邁瑞B(yǎng)C-5500 全自動(dòng)五分類血液分析儀檢測(cè)其血液中的EOS。對(duì)患者進(jìn)行IL-10檢測(cè)的方法是：抽取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血2 ml，對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理，分離出血清，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELASA）和ELASA 試劑盒（由美國(guó)Biosource 公司生產(chǎn)）測(cè)定血清中IL-10 的水平。4）比較兩組患者在用藥后發(fā)生不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 13.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用%表示，用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者肺功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的FEV1、FEV1%Pred 及FEV1/FVC相比，P ＞0.05。治療后，兩組患者的FEV1、FEV1%Pred和FEV1/FVC 均大于治療前，P ＜0.05。治療后，兩組患者的FEV1、FEV1%Pred 及FEV1/FVC 相比，P ＞0.05。詳見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組患者肺功能指標(biāo)的比較（±s）

表1 治療前后兩組患者肺功能指標(biāo)的比較（±s）

注：*與同組治療前相比，P ＜0.05；#與對(duì)照組治療后相比，P ＞0.05。

組別 治療前 治療后FEV1（L） FEV1%Pred（%） FEV1/FVC（%） FEV1（L） FEV1%Pred（%） FEV1/FVC（%）對(duì)照組（n=40） 1.64±0.87 70.63±20.92 64.53±13.72 1.87±0.63* 76.58±13.43* 79.23±10.48*觀察組（n=40） 1.60±0.83 69.27±22.34 65.10±18.45 1.98±0.62*# 78.17±16.63*# 82.75±14.85*#

2.2 治療前后兩組患者ACT 評(píng)分的比較

治療前，兩組患者的ACT 評(píng)分相比，P ＞0.05。治療后，兩組患者的ACT 評(píng)分均高于治療前，P ＜0.05。治療后，兩組患者的ACT 評(píng)分相比，P ＞0.05。詳見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者ACT 評(píng)分的比較（分，±s）

表2 治療前后兩組患者ACT 評(píng)分的比較（分，±s）

注：*與同組治療前相比，P ＜0.05；#與對(duì)照組治療后相比，P ＞0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組 40 17.64±3.08 20.74±2.16*觀察組 40 18.76±2.95 22.62±2.38*#

2.3 治療前后兩組患者的EOS 及血清IL-10 水平的比較

治療前，兩組患者的EOS 及血清IL-10 的水平相比，P ＞0.05。治療后，兩組患者的EOS 均低于治療前，其血清IL-10 的水平均高于治療前，P ＜0.05。治療后，觀察組患者的EOS 低于對(duì)照組患者，其血清IL-10 的水平高于對(duì)照組患者，P ＜0.05。詳見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者的EOS 及血清IL-10 水平的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者的EOS 及血清IL-10 水平的比較（±s）

組別 EOS（×106/L） 血清IL-10（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 296.54±43.04 221.17±34.17 7.31±2.42 18.64±5.43觀察組 289.47±45.26 183.92±31.57 6.85±3.40 23.42±3.17 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 用藥期間兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況的比較

用藥期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。觀察組患者中有3 例患者出現(xiàn)輕度腹痛、腹脹及便秘的癥狀，讓其多飲水、改善飲食后其上述癥狀均減輕或消失，均未影響正常治療。

3 討論

大量的研究表明，輔助性T 細(xì)胞1（Th1）和輔助性T細(xì)胞2（Th2）水平的失衡在哮喘發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中起著重要的作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有抑制促炎性細(xì)胞因子分泌、增加調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞數(shù)量和功能、抑制樹(shù)突狀細(xì)胞成熟等作用。有報(bào)道稱，他汀類藥物對(duì)Th1/Th2的調(diào)節(jié)作用一方面表現(xiàn)為抑制主要組織相容性復(fù)合體- Ⅱ類分子（MHC- Ⅱ）所介導(dǎo)的T 細(xì)胞增殖和活化。CD4+T淋巴細(xì)胞的活化需要雙信號(hào)的刺激，他汀類藥物可呈劑量依賴性抑制樹(shù)突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞表面的MHC- Ⅱ，還可抑制刺激分子的表達(dá)而影響其成熟，進(jìn)而可抑制T 淋巴細(xì)胞的活化[2]；另一方面表現(xiàn)為在免疫應(yīng)答過(guò)程中介導(dǎo)Th1 向Th2 轉(zhuǎn)變，抑制促炎細(xì)胞因子（如γ- 干擾素、腫瘤壞死因子-α 和IL-6 等）的分泌，促進(jìn)Th2 型細(xì)胞因子（IL-4 和IL-10）的產(chǎn)生[3]。IL-10 的生物作用主要是抑制炎性反應(yīng)。有報(bào)道稱，IL-10 可抑制EOS 在氣道的聚集和IgE 的產(chǎn)生，促進(jìn)IgG4 的合成，減輕哮喘患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)和AHR。Maneechotesuwan 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能增強(qiáng)吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘的抗炎作用。他汀類藥物除了具有調(diào)脂、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用外，還可調(diào)控維生素D 的代謝，從而可輔助治療哮喘[5]。國(guó)內(nèi)外的研究證實(shí)，在哮喘的臨床治療中使用他汀類藥物可獲益。Ghavami 等[6]進(jìn)行體外試驗(yàn)證明，辛伐他汀可誘導(dǎo)人肺間質(zhì)細(xì)胞凋亡及嗜酸性粒細(xì)胞的聚集和凋亡。羅鳳鳴等[7]研究證實(shí)，辛伐他汀可通過(guò)抑制類異戊二烯通路而干擾Ras 蛋白的去甲基化，促進(jìn)哮喘患者外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡。莎莉等[8]研究認(rèn)為，辛伐他汀能促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡。本研究的結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC 及ACT 評(píng)分相比，P ＞0.05。這與Amir 等[9]的研究結(jié)果基本一致。Amir 等研究指出，用他汀類藥物對(duì)哮喘患者進(jìn)行治療后其ACT 評(píng)分和肺功能指標(biāo)未能進(jìn)一步改善可能是由于其氣道內(nèi)他汀類藥物的濃度不足有關(guān)。

綜上所述，用辛伐他汀對(duì)哮喘患者進(jìn)行輔助治療能減少其體內(nèi)的EOS，提高其血清IL-10 的水平，減輕其AHR。但此藥能否作為治療哮喘的新型藥物有待于今后的進(jìn)一步研究。