中藥調(diào)控腸道菌群代謝產(chǎn)物的研究進(jìn)展*

牛璐 ，王躍飛 ，2，3，趙鑫 ，2，3，王啟隆 ，2，3

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617；2.組分中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617；3.天津市中藥藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617）

腸道菌群是寄生在胃腸道內(nèi)的微生物群落的總稱，主要由益生菌、中性菌和病原菌組成。腸道菌群通過轉(zhuǎn)化能量物質(zhì)，分泌神經(jīng)遞質(zhì)，生成必須維生素等維持機(jī)體生理功能穩(wěn)態(tài)。但高糖高脂食物過量攝入、環(huán)境污染和抗生素濫用等環(huán)境或病理因素可引起腸道菌群數(shù)量、比例和功能的改變，進(jìn)而改變腸道菌群代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致腸道炎癥、代謝性疾病、心血管疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)等疾病。腸道菌群的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸（SCFAs）、氧化三甲胺（TMAO）、膽汁酸、吲哚及其衍生物等，與宿主之間的相互作用受到日益關(guān)注。腸道菌代謝產(chǎn)物在維持機(jī)體健康中起著重要作用，如SCFAs可維持腸道和免疫穩(wěn)態(tài)；5-羥色胺（5-HT）是情緒、食欲和血流動(dòng)力學(xué)等多種機(jī)能的調(diào)節(jié)因子。但腸道菌代謝產(chǎn)物也能夠促進(jìn)疾病或病理過程發(fā)生，如TMAO血漿水平升高與重大不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加存在正相關(guān)，且參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟疾病及腫瘤等的發(fā)生。

中醫(yī)藥在中國使用已有上千年歷史，對(duì)中國人民健康提高及重大疾病防治起重要作用。中藥的作用模式是多途徑、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)整合調(diào)節(jié)。近期研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過影響腸道菌群及其代謝產(chǎn)物從而達(dá)到防治疾病的重要作用。文章對(duì)腸道菌群代謝產(chǎn)物的生理病理功能，及中藥對(duì)其調(diào)控的研究進(jìn)展做以綜述，為中藥防治疾病的機(jī)制研究提供新思路。

1 腸道菌群代謝產(chǎn)物

腸道微生物可以將糖、脂肪和蛋白質(zhì)等宿主營養(yǎng)成分進(jìn)行代謝，轉(zhuǎn)化成多種代謝產(chǎn)物：包括短鏈脂肪酸、胺、次級(jí)膽汁酸、吲哚、硫化物等。腸道菌代謝產(chǎn)物調(diào)控機(jī)體多種生理、病理反應(yīng)，并對(duì)心血管疾病、糖尿病、腫瘤及中樞神經(jīng)疾病等有重要作用。

1.1 SCFAs 腸道微生物群發(fā)酵單糖、低聚糖、膳食植物多糖或纖維等碳水化合物產(chǎn)生2～6個(gè)碳原子的飽和脂肪族有機(jī)酸，稱為SCFAs，主要包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸[1]。結(jié)腸中未消化的蛋白質(zhì)和氨基酸也可作為SCFAs產(chǎn)生的額外底物，僅次于碳水化合物[2]。擬桿菌、Rikenellaceae、Ruminococcaceae、Alistipes、Lachbospiraceae及氏菌屬與SCFAs的形成有關(guān)[3]。SCFAs參與宿主生理過程，通過調(diào)控炎性細(xì)胞因子的活性改善炎癥性腸病[4]及動(dòng)脈粥樣硬引起的靶器官損傷[5]，還可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖[6]。

1.2 胺類 高脂飲食富含磷脂酰膽堿及膽堿，腸道菌群可將其代謝為三甲胺（TMA），在肝臟中被黃素單加氧酶轉(zhuǎn)化為TMAO。調(diào)控TMA生成的腸道菌群主要有空腸彎曲桿菌、梭狀芽胞桿菌、雙歧桿菌、Faecalibacterium prausnitzii[7]。TMAO參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。首先，在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化方面，TMAO可使清道夫受體的mRNA水平上調(diào)，增加巨噬細(xì)胞膽固醇積累及促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成[8]。其次，TMAO通過刺激細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）釋放來誘導(dǎo)血小板的黏附和聚集，提高了血栓形成的可能性[9]。

除TMAO外，酪氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、組氨酸和賴氨酸在腸道微生物的作用下產(chǎn)生酪胺、苯乙胺、胍基丁胺、腐胺、精胺、亞精胺、組胺和尸胺。乳酸菌、雙歧桿菌、梭菌、腸球菌、腸桿菌和鏈球菌等腸道微生物調(diào)控多胺的生成[10]。多胺在調(diào)控阿爾茨海默病、帕金森病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變有重要作用[11]。

1.3 膽汁酸 膽固醇在肝臟中經(jīng)一系列酶促反應(yīng)生成初級(jí)膽汁酸，并由腸道微生物群進(jìn)一步代謝為次級(jí)膽汁酸。乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、擬桿菌、梭菌、真細(xì)菌和大腸桿菌參與次級(jí)膽汁酸的生成[12]。高濃度的脫氧膽酸抑制產(chǎn)氣莢膜梭菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌的生長(zhǎng)，促進(jìn)腸道腫瘤[13]及肝纖維化[14]的發(fā)生。

1.4 吲哚類 腸道微生物將色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚及吲哚衍生物，這是色氨酸的代謝途徑之一。生孢梭菌可將色氨酸代謝為吲哚-3-丙酸[15]。吲哚-3-丙酸主要結(jié)合孕烷X受體和芳香烴受體，在提高腸道屏障功能，改善結(jié)腸炎等炎癥性腸病中發(fā)揮作用[16]。吲哚在肝臟中被吸收和代謝為吲哚硫酸鹽，這種代謝物積累與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)[17]。

1.5 5-HT 腸道菌群代謝色氨酸的途徑之一是將其代謝為血清素，血清素的主要成分是5-HT。腸內(nèi)5-HT有兩種不同來源，黏膜5-HT主要由胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生，腸內(nèi)的5-HT主要由腸神經(jīng)系統(tǒng)的血清素能神經(jīng)元產(chǎn)生。90%的外周5-HT是由腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生的[18]。腸道菌鏈球菌屬、大腸桿菌屬和腸球菌屬[19]參與5-HT的生成。5-HT是腸-腦微生物群軸的連接點(diǎn)，是神經(jīng)生長(zhǎng)因子，也是腸黏膜生長(zhǎng)的啟動(dòng)子和炎癥抑制因子，對(duì)腸神經(jīng)系統(tǒng)的成熟具有重要作用[20]。

1.6 犬尿氨酸 人類攝取的約95%的色氨酸進(jìn)入犬尿氨酸途徑，可產(chǎn)生犬尿氨酸、酪氨酸胺、喹啉酸等下游產(chǎn)物，此途徑是最消耗色氨酸的途徑。腸道中通過犬尿氨酸途徑的色氨酸代謝由限速酶吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO1）介導(dǎo)，導(dǎo)致犬尿氨酸和下游產(chǎn)物的生成[18]。Lactobacillus johnsonii與血清中犬尿氨酸的濃度相關(guān)[21]。IDO1通過促進(jìn)腸上皮分泌細(xì)胞分化和黏液分泌調(diào)節(jié)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)[22]。同時(shí)，IDO1缺失或抑制可提高胰島素敏感性，并與肝臟和脂肪組織的脂質(zhì)代謝相關(guān)[23]。此外，犬尿氨酸被認(rèn)為具有潛在的神經(jīng)保護(hù)活性，在腦-腸軸中起重要作用[24]。

1.7 含硫化合物硫化氫（H2S） 含硫氨基酸半胱氨酸及蛋氨酸的分解代謝導(dǎo)致H2S產(chǎn)生。腸球菌、腸桿菌和梭狀芽孢桿菌通過半胱氨酸脫硫酶活性產(chǎn)生H2S，脫硫弧菌、脫硫桿菌等硫酸鹽還原菌利用亞硫酸鹽還原酶將硫酸鹽代謝產(chǎn)生H2S[25]。H2S是把雙刃劍，低濃度時(shí)具有保護(hù)作用，高濃度時(shí)具有損傷作用。過量的H2S加重腸道損傷和炎癥，在較低濃度下，激活腸道免疫反應(yīng)[26]。此外，H2S在糖尿病腎病等代謝性疾病的發(fā)展中起重要作用[27]。

1.8 菌的分泌產(chǎn)物脂多糖（LPS） 內(nèi)源性LPS是由痢疾桿菌、大腸桿菌等革蘭氏陰性菌死亡在腸道內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生[28]。血漿LPS升高是高脂飲食導(dǎo)致肥胖及糖尿病的分子機(jī)制[29]。通過Toll樣受體4（TLR4）介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，LPS促進(jìn)非酒精性脂肪肝[30]的形成。

1.9 有機(jī)酸 腸道菌可代謝飲食中多酚或碳水化合物生成有機(jī)酸。有機(jī)酸的產(chǎn)生與梭狀芽胞桿菌、大腸桿菌[31]、乳酸桿菌有關(guān)[32]。乳酸可調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)，并抑制有害細(xì)菌的繁殖[33]。馬尿酸在肥胖和2型糖尿病患者中顯著降低[31]。

1.10 維生素 維生素是人體必需的微量營養(yǎng)素，參與機(jī)體中許多生化反應(yīng)。人類無法合成大多數(shù)維生素，因此，大多數(shù)維生素需要外源性獲得，有些維生素由腸道微生物群產(chǎn)生。維生素的主要產(chǎn)生菌為雙歧桿菌，可合成6種水溶性維生素：硫胺素、葉酸、煙酸、吡哆醇、鈷胺素和核黃素[34]。葉酸參與DNA復(fù)制、修復(fù)及維生素合成等[35]。核黃素在細(xì)胞代謝中起著重要作用[36]。

2 中藥調(diào)控腸道菌群代謝產(chǎn)物

傳統(tǒng)中藥方劑多以口服吸收而發(fā)揮作用，口服后第一反應(yīng)的生物體即為腸道菌群。中藥復(fù)雜的化學(xué)成分可改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能，一方面可作為益生元提高益生菌的豐度，另一方面可抑制有害菌腸道菌的生長(zhǎng)，對(duì)維持腸道維生物群的穩(wěn)態(tài)及改善相關(guān)疾病有重要作用?，F(xiàn)將中藥對(duì)腸道菌群代謝產(chǎn)物的作用做以介紹，見表1。

2.1 中藥調(diào)控短鏈脂肪酸 中藥通過調(diào)控SCFAs參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)作用。黃連解毒湯、金芪降糖片和瀉心湯是常用于防治糖脂代謝紊亂代謝性疾病的中藥復(fù)方，其能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌及SCFAs的產(chǎn)生，改善糖脂代謝。黃連解毒湯提高2型糖尿病小鼠血漿中SCFAs的含量，同時(shí)增加Parabacteroides、Blautia和Akkermansia等抗炎菌的數(shù)量，減少Aerococcus、葡萄球菌及棒狀桿菌等致病菌的數(shù)量[37]。金芪降糖片改善Akkermansia的豐度，增加乙酸、丙酸和丁酸的濃度，其中丁酸增加顯著[38]。瀉心湯逆轉(zhuǎn)2型糖尿病大鼠 Adlercreutzia和Blautia比例的降低，升高醋酸鹽和丁酸鹽產(chǎn)生菌Alloprevotella和Prevotellaceae的含量[39]。中藥調(diào)控腸道疾病也與SCFAs相關(guān)。菊花多糖能改善潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的微生物多樣性和群落豐富度，增加梭菌屬、乳酸菌、雙歧桿菌、毛螺菌、Butyricicoccus及Rikenellaceae等保護(hù)性細(xì)菌的數(shù)量，減少埃希菌屬、Enterococcus及Prevotella等病原菌的數(shù)量[40]。靈芝水提物對(duì)結(jié)腸癌變的治療作用是通過增加丁酸與丙酸產(chǎn)生的[41]。

表1 中藥對(duì)腸道菌及代謝產(chǎn)物的調(diào)控作用Tab.1 Regulating effect of traditional Chinese medicine on gut microbiota and metabolites

2.2 中藥調(diào)控胺類 三黃瀉心湯降低急性缺血性腦卒中患者血漿中TMAO水平，從而發(fā)揮治療急性腦血管病的作用[42]。鹿紅顆粒可減少Bacteroidales，Alistipes及Phascolarctobacterium等TMAO產(chǎn)生菌的含量，降低血中TMAO水平，通過改善腸壁和腸屏障功能，延緩心肌梗死后心室重構(gòu)[43]。艾迪注射液是臨床常用的復(fù)方制劑，可干擾胍丁胺代謝為腐胺，推測(cè)該途徑是其作用于結(jié)直腸癌的靶點(diǎn)[44]。

2.3 中藥調(diào)控膽汁酸 三味干姜散增加膽汁酸合成相關(guān)蛋白膽固醇7-羥化酶、多藥耐藥相關(guān)蛋白2、膽鹽輸出泵、鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白及膽汁酸代謝酶的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)了膽汁酸的紊亂[45]。黃連生物堿可顯著升高小鼠腸道中Sporobacter termitidis、Alcaligenes faecalis、Akkermansia muciniphila 的 豐度，降低大腸桿菌、脫硫弧菌的數(shù)量，同時(shí)，黃連生物堿提高肥胖小鼠肝臟中膽固醇7-羥化酶、頂膜鈉依賴性膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白、法尼酯衍生物X受體和膽汁酸膜受體的表達(dá)水平，降低總膽汁酸的含量，從而發(fā)揮降血脂作用[46]。

2.4 中藥調(diào)控吲哚 柴胡疏肝散可提高大鼠尿液中的吲哚-3-羧酸，使色氨酸代謝功能障礙有所恢復(fù)，對(duì)抑郁癥有改善作用[47]。黃葵可抑制吲哚的生成，通過減少硫酸吲哚酚的積累來延緩慢性腎病的發(fā)展[48]。

2.5 中藥調(diào)控5-HT左金丸提取物可誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞SW403凋亡，抑制細(xì)胞遷移和侵襲，同時(shí)降低5-HTR1D表達(dá)和Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，提示左金丸提取物的抗腫瘤活性可能是通過抑制5-HTR1D-Wnt/β-catenin信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)[49]。萹蓄提取物治療既可降低5-HT等疲勞相關(guān)因子在大腦和血清中的表達(dá)，還能抑制神經(jīng)元細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生，證實(shí)萹蓄提取物可通過抑制神經(jīng)衰弱和神經(jīng)損傷來減輕疲勞[50]。舒郁膠囊通過降低模型大鼠5-HT3AR和5-HT3BR受體的異常表達(dá)，增強(qiáng)5-HT3通道電流，為經(jīng)前綜合征抑郁的治療提供了新的思路[51]。

2.6 中藥調(diào)控犬尿氨酸 梔子通過調(diào)節(jié)色氨酸代謝來減少犬尿酸的產(chǎn)生，從而改善2型糖尿病[52]。當(dāng)色氨酸與犬尿氨酸的比值變大時(shí)，機(jī)體更容易出現(xiàn)炎癥反應(yīng)及自身免疫性疾病。葛根芩連湯能降低犬尿氨酸與色氨酸比值，推測(cè)是葛根芩連湯治療疾病的機(jī)制[53]。逍遙散降低小鼠中縫背核中小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和IDO1表達(dá)，改善小鼠的抑郁行為，部分地解釋了逍遙散的抗抑郁特性[54]。

2.7 中藥調(diào)控H2S 巴戟天低聚果糖可降低脫硫菌屬、糞便桿菌等H2S產(chǎn)生菌及大腸桿菌和綠膿桿菌等抑郁相關(guān)菌的豐度，減輕抑郁樣行為，修復(fù)腸上皮損傷[55]。補(bǔ)陽還五湯對(duì)肝硬化性心肌病大鼠具有治療作用，其能夠顯著升高大鼠心肌組織H2S水平，保護(hù)大鼠心肌細(xì)胞，延緩心肌病變進(jìn)程[56]。大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷后，黃芪注射液通過促進(jìn)大鼠體內(nèi)H2S生成，抑制TNF-α表達(dá)，上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平對(duì)球囊損傷的頸動(dòng)脈內(nèi)膜起到保護(hù)作用[57]。

2.8 中藥調(diào)控LPS 葛根芩連湯可下調(diào)肺組織、支氣管肺泡灌洗液和血清中TNF-α，白介素1β，白介素6的表達(dá)，通過磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路對(duì)LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷具有保護(hù)作用[58]。在LPS誘導(dǎo)的腸源性膿毒癥中，大黃能抑制機(jī)體炎性細(xì)胞因子釋放，阻止腸道內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，減輕病理改變[59]；四逆湯顯著降低LPS產(chǎn)菌副痢疾桿菌和大腸埃希菌的豐度及血液中LPS水平，改善腸道組織的完整性，維持腸道屏障，預(yù)防膿毒癥的發(fā)展[28]。

2.9 中藥調(diào)控有機(jī)酸 四逆湯可下調(diào)心肌梗死大鼠乳酸、琥珀酸的含量，上調(diào)草酰琥珀酸的含量，通過部分調(diào)節(jié)心肌能量代謝紊亂，對(duì)心肌梗死有較好的治療效果[60]。通心絡(luò)通過對(duì)馬尿酸、吲哚酚硫酸鹽等生物標(biāo)示物的調(diào)節(jié)起到對(duì)大鼠血管內(nèi)皮的保護(hù)作用[61]。

2.10 中藥調(diào)控維生素 綠茶多酚顯著增加肥胖小鼠腸道內(nèi)容物煙酸的含量，可能是綠茶多酚抗肥胖作用的主要因素[62]。

3 總結(jié)與展望

腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物參與腸道疾病、糖尿病和心血管疾病等的發(fā)生發(fā)展。同樣，上述疾病也影響腸道菌的組成及代謝產(chǎn)物的生成。中藥成分復(fù)雜，靶點(diǎn)多樣及不良反應(yīng)低的特點(diǎn)使其在疾病治療方面有巨大的潛力。諸多研究表明，中藥單體成分、提取物和方劑均可顯著改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)量，通過增加有益菌的數(shù)量和降低有害菌的數(shù)量來預(yù)防和治療疾病。由于腸道菌群及代謝產(chǎn)物的復(fù)雜性和多樣性，其與疾病的關(guān)系及中藥對(duì)它的調(diào)控機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。繼續(xù)挖掘中藥對(duì)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制，將為中藥防治疾病提供新的靶點(diǎn)和研究思路。