多模態(tài)超聲評(píng)估甲狀腺微小乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值

章曉妍 周敏俐 楊江東

甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指腫瘤最大徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），其作為一種惰性腫瘤，預(yù)后較好[1]。但PTMC常伴有早期頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是PTMC局部復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素[2-3]。因此，對(duì)于PTMC患者，術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估頸部淋巴結(jié)情況有助于臨床選擇合適的手術(shù)方式。超聲檢查是評(píng)估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要影像學(xué)手段之一。PTMC的常規(guī)二維超聲征象如微鈣化、不規(guī)則邊界等具有預(yù)測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值[1，4]。但是其對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感性較低，約為15%～30%[5]。國(guó)內(nèi)外研究指出結(jié)節(jié)內(nèi)的中央血流模式及結(jié)節(jié)的高彈性值是評(píng)估甲狀腺癌的重要指標(biāo)[6-7]。因此，本研究分析了PTMC的二維超聲圖像、剪切波彈性成像（SWE）及超微血管顯像（SMI）技術(shù)模式的超聲特征，探討其與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，為臨床術(shù)前評(píng)估及術(shù)后干預(yù)提供方案。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017年5月至2019年8月永康市第一人民醫(yī)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理確診的373例PTMC患者（384個(gè)病灶）的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前行頸部多模態(tài)超聲檢查（二維超聲、SMI、SWE）；（2）術(shù)前結(jié)節(jié)均行超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺（FNA）。排除圖像質(zhì)量不佳及臨床影像資料不完整的29例，最終納入324例患者（355個(gè)病灶，永康市第一人民醫(yī)院213個(gè)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院142個(gè)），其中252例患者進(jìn)行了頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，72例患者進(jìn)行了中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意，患者均知情同意。

1.2 方法 使用Toshiba Aplio 500型高分辨率彩色多普勒超聲診斷儀，線(xiàn)陣探頭，頻率為4～15 MHz，配有聲輻射力脈沖VTIQ成像軟件和SMI軟件。

患者仰臥，頸部略墊高，充分暴露頸前區(qū)。選擇甲狀腺檢查條件。二維超聲檢查：掃查目標(biāo)結(jié)節(jié)，觀(guān)察結(jié)節(jié)超聲特征并記錄結(jié)節(jié)數(shù)目、大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲、邊界、是否存在微鈣化等。SMI檢查：二維超聲檢查后行SMI檢查，觀(guān)察結(jié)節(jié)內(nèi)血流分布情況。SWE檢查：二維超聲檢查后在SWE模式下繪制感興趣區(qū)，包含整個(gè)結(jié)節(jié)和周?chē)M織，測(cè)定結(jié)節(jié)的彈性指數(shù)Emean。所有圖像均由2位工作10年以上且能熟練應(yīng)用上述技術(shù)的超聲診斷醫(yī)師進(jìn)行圖像分析，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，共同討論得出統(tǒng)一意見(jiàn)。

1.3 分型標(biāo)準(zhǔn) 血流的分型標(biāo)準(zhǔn)參考Kim等[8]半定量方法，對(duì)甲狀腺實(shí)性結(jié)節(jié)血流模式進(jìn)行分型：（1）無(wú)血流型：結(jié)節(jié)內(nèi)未探及血流信號(hào)；（2）周邊型：結(jié)節(jié)周邊可見(jiàn)血流信號(hào)；（3）中央型：結(jié)節(jié)內(nèi)可見(jiàn)血流信號(hào)；（4）混合型：結(jié)節(jié)周邊及內(nèi)部均可見(jiàn)血流信號(hào)。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查結(jié)果 經(jīng)手術(shù)病理檢查證實(shí)355個(gè)PTMC病灶中，144個(gè)（59.4%）發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，41個(gè)（11.5%）發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2 PTMC二維超聲特征與頸部中央?yún)^(qū)、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的單因素分析 在預(yù)測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析中，腫瘤大小、腫瘤位置、微鈣化、邊緣、血流分型模式及Emean均與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.3 PTMC二維超聲特征與頸部中央?yún)^(qū)、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的多因素logistic回歸分析 在多因素回歸分析中，微鈣化、中央型血流及Emean是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；腫瘤大小、腫瘤位置、微鈣化、邊緣、中央型血流及Emean是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

2.4 不同模式對(duì)超聲檢查PTMC頸部中央?yún)^(qū)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)效能比較 從ROC曲線(xiàn)計(jì)算Emean預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)嘀禐?25 kPa（圖1）。根據(jù)最佳截?cái)嘀涤?jì)算不同超聲模式預(yù)測(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能。與二維超聲模式相比，二維超聲與SWE聯(lián)合模式預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；二維超聲與SMI聯(lián)合模式預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3者聯(lián)合模式的靈敏度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均高于其他模式，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1 PTMC二維超聲特征與頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析[個(gè)（%）]

表2 PTMC二維超聲特征與頸部中央?yún)^(qū)、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析

圖1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲檢查診斷ROC曲線(xiàn)

2.5 不同診斷模式對(duì)PTMC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)效能比較 ROC曲線(xiàn)計(jì)算Emean預(yù)測(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)嘀禐?29 kPa（圖2）。與二維超聲比較，二維超聲與SWE聯(lián)合模式預(yù)測(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；二維超聲與SMI聯(lián)合模式預(yù)測(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），3者聯(lián)合模式的靈敏度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均高于其他模式，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 4。

表3 不同診斷模式對(duì)PTMC頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)效能

圖2 頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲檢查的ROC曲線(xiàn)

表4 二維超聲、SMI、SWE其聯(lián)合模式對(duì)PTMC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)效能

3 討論

近年來(lái)，隨著高分率超聲及超聲引導(dǎo)下穿刺活檢技術(shù)的廣泛使用，全球甲狀腺癌檢出率呈逐年上升趨勢(shì)，尤其是PTMC。盡管PTMC預(yù)后較好，但其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)病率高達(dá)24%～64%。同時(shí)，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是PTMC患者復(fù)發(fā)和死亡的重要危險(xiǎn)因素。手術(shù)切除原發(fā)灶及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。但是對(duì)于術(shù)前未發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC患者是否常規(guī)行頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃尚存在較大爭(zhēng)議。2015美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）的指南建議，對(duì)于沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，單純的腺葉切除術(shù)是安全的。因此準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PTMC患者術(shù)前頸部淋巴結(jié)情況是臨床手術(shù)方式及術(shù)后管理的重要依據(jù)。

超聲檢查是PTMC術(shù)前頸部淋巴結(jié)情況評(píng)估的首選檢查方法。本研究通過(guò)對(duì)355例PTMC的二維超聲特征進(jìn)行單因素分析得出腫瘤大小、腫瘤位置、微鈣化、邊緣均與中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，與Wei等[1]研究結(jié)果一致。同時(shí)本研究多因素回歸分析結(jié)果顯示微鈣化是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Huang等[9]對(duì)PTMC術(shù)前超聲特診進(jìn)行多因素回歸分析時(shí)同樣得出微鈣化是預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。對(duì)于頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，本研究得出腫瘤大小、腫瘤位置、微鈣化為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，本研究依據(jù)上述超聲特征分別評(píng)估頸部中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果表明，僅依據(jù)二維超聲預(yù)測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度較低，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)僅為0.409，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)為0.707，與Park等[5]研究結(jié)果一致。

SMI是一種多普勒成像新技術(shù)，能夠顯示更多的微血管。本研究采用SMI技術(shù)分析PTMC的血流分型模式，并將其納入預(yù)測(cè)PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論是在預(yù)測(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，中央型血流均是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。二維超聲聯(lián)合SMI將預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度從0.409提升0.465，將預(yù)測(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度從0.707提升至0.756。Hong等[10]報(bào)道采用CDFI技術(shù)檢測(cè)的PTC血流分型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性，可能的原因是確定血流分型模式采用的技術(shù)不同，SMI技術(shù)較CDFI技術(shù)對(duì)微小血管的檢測(cè)更敏感。同時(shí)，該研究認(rèn)為超聲造影表現(xiàn)為等或高增強(qiáng)的患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于低增強(qiáng)的患者。等或高增強(qiáng)的PTC意味著腫瘤組織內(nèi)部血供較周?chē)M織血供豐富，腫瘤的生物學(xué)行為可能受血供的影響。SMI與超聲造影具有良好的一致性，相較于超聲造影，SMI存在一定的優(yōu)勢(shì)，其無(wú)需應(yīng)用對(duì)比劑，耗時(shí)短，更適合應(yīng)用于臨床日常篩查工作中[11-12]。

SWE技術(shù)可以有效的反映組織彈性特征。生物力學(xué)研究證實(shí)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的彈性值要高于甲狀腺正常實(shí)質(zhì)和良性結(jié)節(jié)[13]。Jung等[14]報(bào)道指出Emean與Emax均可以用于評(píng)估PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，彈性指數(shù)Emean預(yù)測(cè)PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性高于彈性指數(shù)Emax?；诖吮狙芯坎捎脧椥灾笖?shù)Emean預(yù)測(cè)PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。本研究發(fā)現(xiàn)PTMC的高彈性值Emean與中央和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)。與單純二維超聲相比，二維超聲與SWE聯(lián)合模式可以提高對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。在預(yù)測(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，二維超聲和SWE聯(lián)合模式可將靈敏度由0.409提高到0.507；在預(yù)測(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，二維超聲和SWE聯(lián)合模式可將靈敏度由0.707提高到0.805。Park等[5]在一項(xiàng)包含363例甲狀腺乳頭狀癌的研究中表明剪切波彈性成像可以提高對(duì)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)能力。張微等[15]研究表明甲狀腺癌超聲彈性指數(shù)比值在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，上述報(bào)道均與本研究結(jié)果一致。細(xì)胞外基質(zhì)交聯(lián)是癌細(xì)胞生物學(xué)的重要組成部分，與組織纖維化中的組織硬化有關(guān)。組織纖維化通過(guò)調(diào)節(jié)可溶因子來(lái)影響腫瘤進(jìn)展，這些可溶因子可誘導(dǎo)炎癥和血管生成，并刺激細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲[16-17]。依據(jù)SWE技術(shù)檢測(cè)腫瘤組織的的硬度可以反映細(xì)胞增殖和纖維化的進(jìn)展，預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

綜上所述，PTMC表現(xiàn)出中央型血流及高彈性指數(shù)的超聲特征是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與二維超聲聯(lián)合使用可以提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)效能。但是本研究仍有些不足之處：（1）本研究為回顧性研究，納入的樣本量較少；（2）本研究對(duì)SWE及SMI的檢查存在主觀(guān)性，未進(jìn)行觀(guān)察者之間的比較。