鼻咽癌的治療進(jìn)展

陳曉鐘 黃爽

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種具有明顯地域及種族差異的疾病，其中東南亞地區(qū)及蒙古人種發(fā)病率最高。2018年全球新確診NPC 129 000例，其中約60 000多例在中國(guó)[1]。廣東及廣西發(fā)病率最高，浙江省也是NPC的高發(fā)區(qū)之一，年發(fā)病達(dá)3 000例以上，浙江省腫瘤醫(yī)院年收治1 200例左右。放療是NPC的主要治療手段，早期采用單純放療，局部晚期采用以放療為主的綜合治療。隨著調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的普及和綜合治療的應(yīng)用，NPC患者的局部控制率達(dá)90%以上，5年生存率超過(guò)80%[2]。隨著生存期的延長(zhǎng)，對(duì)精準(zhǔn)放療和生活質(zhì)量的要求顯得越來(lái)越重要。而高遠(yuǎn)處失敗率的局部晚期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NPC成為目前治療中面臨的最大挑戰(zhàn)。本院720例NPC調(diào)強(qiáng)放療結(jié)果顯示，治療失敗的患者中有54.1%為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。此外，約4%～10%的患者初診時(shí)就已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使接受足療程的全身治療，預(yù)后仍然較差。隨著多種免疫治療藥物的上市和維持治療的應(yīng)用，轉(zhuǎn)移性NPC的治療有了新的選擇和治療模式，療效也較前提高。本文就放療、免疫治療及維持治療等熱點(diǎn)問(wèn)題對(duì)近年來(lái)NPC診療中的新進(jìn)展作一述評(píng)。

1 放療

基于光子的放療技術(shù)從常規(guī)二維放療、三維適形發(fā)展到可以調(diào)控范圍和劑量的調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT），精準(zhǔn)度得到顯著改善。一項(xiàng)納入3 570例NPC患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，調(diào)強(qiáng)放療不僅能夠提供更好的局部控制和總生存率，對(duì)于放射性顳葉損傷、張口困難等毒副反應(yīng)發(fā)生率也有明顯的降低[4]。雖然基于光子的調(diào)強(qiáng)放療仍是目前的主流放療技術(shù)，但近年來(lái)質(zhì)子、碳離子放療也開(kāi)始應(yīng)用于臨床。質(zhì)子、重離子具有獨(dú)特的Bragg峰，能夠?qū)⒏邉┝考性谀[瘤區(qū)域，周?chē)＝M織劑量快速跌落，從而進(jìn)一步提高療效和保護(hù)正常組織，尤其是應(yīng)用在局部復(fù)發(fā)NPC的治療中。Hu等[5]在2015—2017年用碳離子放療技術(shù)治療了75例局部復(fù)發(fā)NPC患者，給予總劑量50～66 GyE（2.0～3.0 GyE/F/d）后1年總生存率為98.1%，局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率為86.6%。但值得注意的是該研究中有7例患者（9.3%）發(fā)生了黏膜壞死（包括1例致命出血）。雖然質(zhì)子及碳離子放療在NPC中具有較好的療效，但未來(lái)仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)提供長(zhǎng)期的療效和安全性證據(jù)。

盡管放療技術(shù)進(jìn)步帶來(lái)了療效的提高，但放療成功的關(guān)鍵仍取決于對(duì)治療靶區(qū)的精確確定和劑量的準(zhǔn)確給予。個(gè)體化的精準(zhǔn)放療可以通過(guò)功能影像的劑量雕刻實(shí)現(xiàn)。劑量雕刻放療（dose-painting IMRT，DP-IMRT）由Ling等[6]在2000年首先提出的，是指通過(guò)功能影像了解腫瘤內(nèi)部組織分化、代謝等生物學(xué)特性的差異，相應(yīng)地精準(zhǔn)調(diào)整腫瘤內(nèi)部劑量給予放療[7]。此后Chao等[8]發(fā)現(xiàn)在頭頸部腫瘤的乏氧區(qū)域，選擇性地提高劑量到80 Gy可以減輕輻射抵抗，達(dá)到提高療效的目的。目前，DPIMRT主要通過(guò)18f-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET）和功能性MRI（包括DCE-MRI、DW-MRI、MRS等）等來(lái)實(shí)現(xiàn)。部分學(xué)者在NPC中應(yīng)用劑量雕刻放療取得了較好的療效[9-10]。Liu等[10]收集了213例Ⅲ～Ⅳa期的NPC患者隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組（PET/CT引導(dǎo)下DPIMRT，101例）和對(duì)照組（CT引導(dǎo)下IMRT，112例）。對(duì)于T1～2和T3～4的患者，試驗(yàn)組GTV-PET劑量分別提高至DT 75.2 Gy/32 F和77.55 Gy/33 F；而對(duì)照組的大體腫瘤區(qū)域（PGTV）劑量為 70.4～72.6 Gy/32～33 F。兩組的完全緩解（CR）率分別為99%和92.9%（P=0.037），F(xiàn)DG-PET/CT引導(dǎo)的DP-IMRT顯著提高了3年的局部無(wú)失敗生存率（local failure-free survival，LFFS）（98.8%比91.3%，P=0.032）、局部區(qū)域無(wú)失敗生存率（local regional failure-free survival，LRFS）（97.2%比 91.2%，P=0.049）、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）（92.9%比 87.4%，P=0.041）和總生存（overall survival，OS）（91.8%比 82.6%，P=0.049），且并未增加毒副反應(yīng)發(fā)生率。2020年ASCO報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性研究，納入241例Ⅲ～Ⅳa期NPC患者隨機(jī)分為A、B組，A組（120例）采用磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DWI）引導(dǎo)下的 DP-IMRT，B組（121例）采用常規(guī)CT引導(dǎo)的放療，發(fā)現(xiàn)基于DWI的靶區(qū)劑量可以增高5 Gy；在24個(gè)月的中位隨訪時(shí)間內(nèi)，A組的2年LRFS（100%比96.4%，P=0.023）、2年 DMFS（97.7%比 90.4%，P=0.004）、2年 DFS（92.8%比86.1%，P=0.005），及 2 年 OS（100%比 96.7%，P=0.005）均顯著高于B組。該研究認(rèn)為，DWI引導(dǎo)的DP-IMRT也是DFS和DMFS的獨(dú)立預(yù)后因素，可以提高局部晚期NPC的療效且不增加治療毒性。除了功能MRI及PET/CT外，PET/MR也可以用于DP-IMRT。本院也開(kāi)展了相關(guān)研究，Cao等[11]回顧了21例接受PET-MR檢查的NPC患者圖像，基于PET/MR，通過(guò)聚類(lèi)分析、深度學(xué)習(xí)獲取的腫瘤代謝相關(guān)區(qū)域，是NPC放療劑量雕刻的潛在靶區(qū)。目前正在開(kāi)展大樣本的研究。雖然NPC的DPIMRT是非常具有前景的放療技術(shù)，但功能影像的信號(hào)強(qiáng)度和治療劑量之間的依賴關(guān)系仍是未知的，還有很多需要解決的有待前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

2 免疫治療

近年來(lái)免疫治療藥物在惡性腫瘤的治療中取得了突破性進(jìn)展，抗程序性死亡受體-1（PD-1）免疫治療已經(jīng)成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于轉(zhuǎn)移性NPC，雖然吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案已經(jīng)成為一線治療選擇[12]，但治療療效仍然欠佳。由于NPC豐富的免疫細(xì)胞間質(zhì)浸潤(rùn)和EBV抗原表達(dá)的特性，為免疫治療提供了良好的治療靶點(diǎn)。2017年，Keynote-028研究首先報(bào)道了帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌（recurrent/metastasis NPC，RM-NPC）中良好的抗腫瘤療效活性及安全性[13]。此后，多種免疫治療制劑在轉(zhuǎn)移性NPC中開(kāi)展了臨床研究，包括 NCI-9742[14]、SHR-1210-101[15]等，其研究特點(diǎn)及治療反應(yīng)見(jiàn)表1。目前納入NPC數(shù)量最多的Polaris-02研究對(duì)190例入組患者采用單藥JS001治療，總反應(yīng)率（overallresponserate，ORR）為20.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為 41.6%；中位 OS達(dá)17.4個(gè)月，達(dá)到主要研究終點(diǎn)[16]。其中116例三線及以上治療的RM-NPC的ORR為21.6%，mDOR高達(dá)21.5個(gè)月，mOS達(dá)15.1個(gè)月。4級(jí)及5級(jí)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為4.2%和3.7%?；谏鲜龈黜?xiàng)臨床研究結(jié)果，NCCN NPC治療指南推薦納武利尤單抗用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移非角化癌患者，帕博利珠單抗用于程序性死亡受體-1配體（PD-L1）表達(dá)陽(yáng)性的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者；而2020 CSCO指南也推薦免疫治療作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移NPC的二線治療選擇，但以上均為2B類(lèi)證據(jù)，仍需等待上述研究的最終結(jié)果公布。

盡管免疫治療已經(jīng)成為轉(zhuǎn)移性NPC的治療新選擇，但對(duì)于多線治療失敗后的NPC單藥治療的有效率僅20%～30%。因此，多項(xiàng)研究嘗試將免疫治療聯(lián)合化療應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性NPC的一線治療。Fang等[15]卡瑞利珠聯(lián)合GP方案一線治療RM-NPC的初期報(bào)道中，23例患者ORR高達(dá)91%，1年P(guān)FS為61%。該研究目前已完成250例入組，結(jié)果尚未公布。由于前期抗PD-1抗體良好的抗腫瘤活性和安全性，多項(xiàng)與標(biāo)準(zhǔn)治療比較的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均在進(jìn)行中。Keynote-122（NCT02611960）旨在評(píng)估Pembrolizumab單藥治療與研究者選定的最佳方法（包括卡培他濱、吉西他濱或多西他賽）對(duì)經(jīng)治NPC患者的療效。而另外兩個(gè)試驗(yàn)（NCT03581786和NCT03924986）擬探索抗PD-1抗體聯(lián)合GP方案對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)GP方案的療效。從部分研究的中期報(bào)道推測(cè)，免疫治療聯(lián)合GP方案化療是一個(gè)具有前景的治療選擇，或可取代GP方案成為新的轉(zhuǎn)移性NPC一線標(biāo)準(zhǔn)方案，但仍需等待最終研究結(jié)果提供證據(jù)。

表1 目前免疫治療在NPC中的臨床研究匯總

除了抗PD-1單藥及聯(lián)合化療應(yīng)用外，多個(gè)臨床研究也開(kāi)始探索雙藥雙抗、單藥雙抗如PD-1與PD-L1、PD-1與CTLA-4等，以及免疫治療與靶向治療等組合應(yīng)用，以期在進(jìn)一步降低毒性的情況下提高療效，目前研究均在進(jìn)行中。這些新的探索將給NPC的后線治療提供更多新的方向。

3 維持治療

維持治療是指一定周期一線治療后，對(duì)至少獲得疾病穩(wěn)定（SD）的患者繼續(xù)進(jìn)行特定方案治療，用藥至疾病進(jìn)展（PD）或不能耐受[17]。傳統(tǒng)治療模式是一線治療后“觀察并等待”，待患者出現(xiàn)PD后再進(jìn)行二線治療，此時(shí)由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷的增加及體能和耐受的下降使部分患者失去了進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)。維持治療模式則可使更多患者在較好的耐受性及較低的腫瘤負(fù)荷狀態(tài)下接受有效、低毒的持續(xù)治療，延長(zhǎng)疾病緩解期，提升疾病控制率。盡管維持治療已被廣泛用于結(jié)直腸癌[18]、肺癌[19]等實(shí)體腫瘤，但NPC中的應(yīng)用還缺乏標(biāo)準(zhǔn)。因此部分學(xué)者開(kāi)始探索在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上增加維持治療的新模式來(lái)降低NPC患者的遠(yuǎn)處失敗率，提高無(wú)病生存率。

NPC維持治療常用于兩類(lèi)患者。一類(lèi)是轉(zhuǎn)移性NPC，盡管GP方案化療明顯改善了轉(zhuǎn)移性NPC的療效，但中位無(wú)進(jìn)展生存僅有6～10個(gè)月，總生存時(shí)間僅11～28個(gè)月[12]。第二類(lèi)是高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的局部晚期NPC。既往研究中常用的高風(fēng)險(xiǎn)因素主要有：淋巴結(jié)＞6 cm或伴鎖骨上轉(zhuǎn)移，多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且其中一個(gè)≥4 cm，局部晚期伴多發(fā)淋巴結(jié)；治療后的EBV-DNA持續(xù)陽(yáng)性等。Cheng等[20]隨訪了149例局部晚期NPC發(fā)現(xiàn)N0～1、N2及 N3亞組 3年 DMFS分別為 92%、84%和 56%（P=0.003）。臨床研究中希望通過(guò)2～4周期輔助化療來(lái)降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，但近年來(lái)多個(gè)NPC輔助化療的隨機(jī)對(duì)照研究[16，21]均沒(méi)有獲得預(yù)期結(jié)果。陰性結(jié)果的主要原因可能在于：沒(méi)有對(duì)患者進(jìn)行篩選分層以及輔助化療毒性較大，完成率低。

維持治療通常選用的藥物具備有效低毒、簡(jiǎn)單方便等特點(diǎn)，包括靜脈用藥，口服用藥，靶向及免疫藥物維持，可以單獨(dú)用藥或多類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用。1999年Hong等[22]首次對(duì)MAP方案化療后至少SD的轉(zhuǎn)移性NPC氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣方案維持至PD，平均維持周期38周，中位PFS和OS為11.6和18.1個(gè)月，奠定了氟尿嘧啶類(lèi)藥物維持治療的基礎(chǔ)。2003年Lin等[23]采用順鉑聯(lián)合5-FU及亞葉酸鈣的方案對(duì)41例高危NPC患者維持18周；同時(shí)選取88例NPC作為觀察組。維持與觀察組復(fù)發(fā)率分別為45.5%、71.2%；5年OS為71.6%、28.7%（P＜0.0001），維持治療完成率達(dá)88%，遠(yuǎn)超之前多項(xiàng)Ⅲ期研究中輔助化療的40%～70%。隨著氟尿嘧啶類(lèi)衍生物的應(yīng)用，方便、低毒的口服藥物被更多人采用。一項(xiàng)關(guān)于患者對(duì)維持治療態(tài)度的探索性研究顯示，口服藥物成為患者首選的維持治療給藥模式[24]。因此，為了進(jìn)一步提高耐受性，2014年Lin等[25]納入85例放療后1周EBV-DNA持續(xù)陽(yáng)性的局部晚期NPC，中位隨訪70個(gè)月后，與不維持治療的患者比較，接受口服優(yōu)福定維持治療1年患者的5年OS和MFS明顯提高（71.6%比28.7%，P＜0.0001；71.9%比 34.6%，P＜0.008）。由于 EBV-DNA的監(jiān)測(cè)條件和閾值標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，Liu等[26]采用淋巴結(jié)大小作為高危標(biāo)準(zhǔn)，入組了403例高危NPC，口服優(yōu)福定1年對(duì)比隨訪觀察，隨訪72個(gè)月，維持組的腫瘤復(fù)發(fā)明顯低于對(duì)照組（45.5%比71.2%，P=0.0323）；5年OS和MFS明顯提高（71.6%比28.7%，P＜0.0001和71.9%比 34.6%，P＜0.008），毒副反應(yīng)可耐受。Zhang等[27]對(duì) N3期NPC患者采用S1維持治療，也獲得良好的療效及耐受?？梢?jiàn)，口服氟尿嘧啶衍生物等用于轉(zhuǎn)移性或者高危局部晚期NPC的維持治療耐受性較好，能明顯提高DMFS和OS。但目前研究證據(jù)級(jí)別不高，仍需前瞻性多中心研究提供更高級(jí)別的證據(jù)。

除了靜脈和口服化療藥物，免疫制劑在單藥或聯(lián)合化療治療RM-NPC中也是采用了維持治療的概念，免疫單藥維持至疾病進(jìn)展或不可耐受。在高危局部晚期NPC治療中，部分臨床試驗(yàn)也開(kāi)始使用免疫藥物進(jìn)行維持治療以求降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（見(jiàn)表2）。中山大學(xué)腫瘤中心的在研臨床研究（NCT03427827），擬入組400例高危NPC患者，放化療后隨機(jī)接受12周期的PD-1維持或隨訪觀察。另一項(xiàng)Ⅱ～ⅣB期NPC患者放化療后接受Nivolumab維持11周的研究（NCT03267498）也在進(jìn)行中，期待未來(lái)這些研究結(jié)果為免疫制劑在維持治療中的應(yīng)用提供新的證據(jù)。

表2 部分注冊(cè)在研的NPC維持治療相關(guān)臨床研究

4 小結(jié)與展望

隨著放療技術(shù)和設(shè)備等進(jìn)步，NPC的療效得到了明顯提升，放療逐步進(jìn)入個(gè)體化精準(zhǔn)放療時(shí)代。而免疫治療等新型藥物的應(yīng)用和組合也給轉(zhuǎn)移性和高危局晚期NPC帶了新的治療選擇，進(jìn)一步減少了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。目前多個(gè)新藥新技術(shù)的臨床研究仍處在探索時(shí)期，但就初步結(jié)果來(lái)看，這些研究結(jié)果勢(shì)必將改變目前NPC的治療現(xiàn)狀，給臨床帶來(lái)新的治療格局和治療標(biāo)準(zhǔn)，也給患者帶來(lái)新的希望。

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)推薦）