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    肝癌治療的研究進展

    2021-02-23 23:59:17林雯楊玉丹梁金娜呂良周曉坤
    健康體檢與管理 2021年12期
    關(guān)鍵詞:肝細胞癌靶向治療免疫治療

    林雯 楊玉丹 梁金娜 呂良 周曉坤

    【摘要】肝癌是一種常見的惡性腫瘤,是我國的高發(fā)癌癥。肝癌常規(guī)治療手段有外科手術(shù)、肝移植、局部治療、免疫治療等。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的發(fā)展,肝癌患者生存期得以延長,但肝癌的整體預(yù)后不佳,致死率極高。本綜述總結(jié)了近年來關(guān)于肝癌治療方面的研究成果,以期對目前肝癌的治療有一個充分的了解,為將來肝癌的治療發(fā)展奠定一個基礎(chǔ)現(xiàn)狀認識。

    【關(guān)鍵詞】肝細胞癌;局部治療;靶向治療;免疫治療

    基金項目:廣西自然科學(xué)基金項目(2018GXNSFBA281141);2020廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會自籌經(jīng)費科研課題(Z20200664);2018桂林醫(yī)學(xué)院中青年教職工科研能力提升項目(2018glmcy074);2020年自治區(qū)級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項目(202010601097,201910601113)

    肝癌是常見的惡性腫瘤,它是全球第三大癌癥死亡原因,全世界每年都有近74.5萬人死亡。肝癌高發(fā)于包括我國在內(nèi)的東南亞及撒哈拉以南非洲地區(qū)。肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)最為常見,5年生存率僅5%。HCC分子機制復(fù)雜,病因尚不完全清楚。其病因在不同地區(qū)間存在很大的差異,研究資料表明,乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)和黃曲霉毒素B1在大多數(shù)亞非國家是引起肝癌的主要因素,而丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)、肝硬化和非酒精性脂肪性肝在世界其他地區(qū)起重要作用。因此,HCC患者治療方案因腫瘤負荷和轉(zhuǎn)移情況有很大差異。

    1. 手術(shù)切除

    沒有明顯門靜脈高壓或肝功能受損和無血管侵犯的單發(fā)HCC患者,手術(shù)切除是一種理想的治療方案。過去幾十年不斷改進技術(shù)使肝癌切除術(shù)更安全,顯著降低術(shù)中死亡率。術(shù)中超聲、腹腔鏡切除等技術(shù)提高了手術(shù)成功率。在多達30%的切除術(shù)中,超聲可發(fā)現(xiàn)新的結(jié)節(jié),并可根據(jù)結(jié)節(jié)的外觀改變手術(shù)方案,使治療更徹底。腹腔鏡切除術(shù)與開放性切除術(shù)相比,出血量和術(shù)中輸血量明顯減少,術(shù)后肝衰竭發(fā)生率降低,腫瘤切除率可達80%,5年生存率為50-75%。然而,根據(jù)TNM分期系統(tǒng),IIIB期或更高被認為通過手術(shù)切除是無法治愈的。

    2. 肝移植

    當(dāng)HCC由于肝功能受損、門靜脈高壓癥或腫瘤的解剖位置而無法切除時,只要腫瘤沒有血管侵犯或轉(zhuǎn)移,并且單個病灶< 5cm或最多三個病灶且每個病灶< 3cm,患者可以考慮進行肝移植。術(shù)后5年生存率高達80%,復(fù)發(fā)率約為15%,相對較低,但缺乏足夠數(shù)量的肝供體極大地限制了這種治療方法的適用性。

    3. 局部治療

    3.1 射頻消融(Radiofrequency Ablation,RFA)被確立為非手術(shù)早期HCC患者的治療方法。RFA向目標(biāo)部位釋放高頻交流電,摩擦加熱使溫度升高,腫瘤細胞熱凝固性壞死。由于RFA是經(jīng)皮入路,與手術(shù)切除相比,能以更少的失血和并發(fā)癥治療小腫瘤,3年生存率可高達76%。然而,RFA消滅腫瘤的能力與腫瘤大小相關(guān),小于2cm的腫瘤,RFA幾乎可使HCC完全壞死,直徑超過3cm的腫瘤完全消除的機率小于50%。對大體積腫瘤進行多次消融時,在重疊區(qū)邊緣可能存活腫瘤細胞。血管擴張也會增加原發(fā)部位和其他部位復(fù)發(fā)的可能性。RFA僅適用于較小的腫瘤病灶(通常<3cm),而且由于熱吸收效應(yīng),射頻消融術(shù)對靠近主要血管的病灶的有效性降低。

    3.2 微波消融(Microwave Ablation,MWA)是通過特定探針釋放電磁微波輻射來實現(xiàn)對組織的加熱。MWA比RFA更有優(yōu)勢,MWA在大腫瘤、大血管周圍和射頻能量有限的高灌注區(qū)顯示出優(yōu)勢。MWA比RFA升溫快,加熱穩(wěn)定,提高瘤內(nèi)溫度,縮短消融時間,產(chǎn)生更大壞死區(qū)域,治療結(jié)果較少受到腫瘤附近血管的影響,并且能夠使用多個探針同時治療多個病灶。因此,當(dāng)腫瘤直徑≥3cm或接近大血管時,MWA應(yīng)被視為首選技術(shù)。消融治療中可采用超聲、磁共振成像、CT、腹腔鏡,以充分定位和監(jiān)測消融過程。MWA可能會引起熱損傷,腫瘤消融不完全和較高的局部復(fù)發(fā)。

    3.3 化療栓塞(Transarterial chemoembolization,TACE)是治療中晚期肝癌的方法,可用于大肝癌或多結(jié)節(jié)性肝癌,肝功能良好,無肝外擴散或血管侵犯跡象的患者。自2004年以來,已有兩種TACE技術(shù)被應(yīng)用,傳統(tǒng)TACE(cTACE)和載藥微球栓塞(DEB-TACE)。cTACE治療是指在動脈內(nèi)注射細胞毒性藥物,這些藥物在碘油中乳化,經(jīng)肝動脈作用于癌細胞,碘油亦可作為栓塞劑,引起腫瘤細胞缺血壞死。載藥微球(DEB)可負載細胞毒藥物,它們進入腫瘤血管后既可使腫瘤血管栓塞,另可以一定時間里緩緩釋放化療藥物,實現(xiàn)了在栓塞的同時獲得更持久的藥物釋放,因此DEB-TACE較cTACE毒副作用低,耐受性好。但TACE可損害肝實質(zhì)和肝動脈,增加肝功能衰竭的風(fēng)險。

    3.4 放射性栓塞(Transarterial Radioembolization,TARE)可使放射性微小粒子(釔-90微球最為常用)通過肝動脈注射優(yōu)先植入肝腫瘤內(nèi),發(fā)揮栓塞作用,使腫瘤失去血液供應(yīng)。TARE在縮小腫瘤大小等方面優(yōu)于TACE,但TARE通過輻射可誘發(fā)肝臟疾病、放射性肺炎等。

    3.5 立體定向放療(Stereotactic body radiation therapy,SBRT)可以準(zhǔn)確地向病灶進行高劑量放射治療,并在靶區(qū)之外快速減少劑量。與RFA相比,SBRT可顯著改善≥2cm病灶的局部控制,降低毒性。對于使用TACE失敗,不適合RFA的患者,可選擇SBRT。SBRT具有良好的耐受性,可以有效地向不能切除的、小于3個病灶、最大病灶小于6cm、無肝外轉(zhuǎn)移的腫瘤提供消融劑量的輻射。

    4. 系統(tǒng)治療

    對于不適合局部治療的患者,系統(tǒng)治療是唯一的選擇。據(jù)估計,大約50-60%的HCC患者在其生命周期中接受了系統(tǒng)治療,特別是在疾病晚期。

    4.1 化學(xué)治療 化療是中晚期HCC基本藥物治療方法,它利用化學(xué)藥物殺死、抑制細胞生長繁殖。化療藥物可采用口服、注射等多種途徑給藥。目前治療HCC的常用化療藥物有奧沙利鉑、多西他賽等。但大部分化療藥物在HCC中療效低,毒性顯著,耐受性差,不能有效提高患者的生存率,因此在臨床上常與其它類別抗癌藥物或方法聯(lián)合應(yīng)用。

    4.2 靶向治療 研究證明HCC是由許多分子缺陷和通路失調(diào)介導(dǎo)的,靶向治療針對的是參與癌變的異常分子途徑,藥物作用于癌細胞上特定的受體。2007年索拉非尼(Sorafenib)成為第一個被批準(zhǔn)用于治療晚期不可切HCC的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物,推動了晚期HCC系統(tǒng)治療的進步,為肝外擴散或血管侵犯的患者提供了一種治療選擇,改善晚期HCC患者的生存率。近年來,樂伐替尼(Lenvatinib)成為繼索拉非尼后的新一線治療藥物,樂伐替尼能抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移,對OS有積極的影響,并證實不劣于索拉非尼。此外,REFLECT試驗顯示樂伐替尼可能對HBV感染的肝癌患者更有效,索拉非尼可能對HCV感染的肝癌患者效果更好。而瑞格菲尼(Regorafenib)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)和卡博替尼(Cabozantinib)等可作為HCC治療的二線藥物。其中,瑞格菲尼能顯著改善索拉非尼的無進展生存期。

    4.3 免疫治療 肝癌免疫治療主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、免疫檢查點抑制劑、免疫細胞治療。免疫檢查點是在各種免疫細胞(B細胞、T細胞、NK細胞、骨髓來源抑制細胞等)上表達的膜結(jié)合分子,用來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的“強度”?;旧希@些檢查點就像一種制動器,阻止T細胞的過度活化。目前,在HCC 治療中免疫檢查點信號通路主要包括程序性死亡受體-1(PD-1)和細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)。

    4.3.1 PD-1/PD-L1抑制劑:PD-1是一種重要的免疫抑制分子,癌細胞能表達出其配體PD-L1,跟T細胞的PD-1結(jié)合,抑制免疫應(yīng)答,使腫瘤細胞能夠逃避免疫殺傷。PD-1抑制劑納武單抗(Nivolumab)與T細胞的PD-1結(jié)合,PD-L1抑制劑阿特珠單抗(Atezolizumab)[15]與腫瘤細胞的PD-L1結(jié)合,兩藥均阻止腫瘤細胞的PD-L1和T細胞的結(jié)合,恢復(fù)被抑制的效應(yīng)T細胞的抗腫瘤活性。PD-1/ PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用在早期臨床試驗中顯示出較強的抗腫瘤作用,是目前臨床研究的熱點。

    4.3.2 CTLA-4抑制劑:CTLA-4抑制劑提高機體免疫能力,使免疫細胞殺傷能力增強。CTLA-4結(jié)合在抗原細胞表面的受體上,可使免疫反應(yīng)終止。而CTLA-4被CTLA-4抑制劑抑制后,T細胞恢復(fù)對腫瘤細胞的攻擊性?,F(xiàn)有的CTLA-4抑制劑為依匹單抗(Ipilimumab)、替西木單抗(tremelimumab)。

    5. 結(jié) 語

    肝癌的臨床治療在過去的十年中有了改善,靶向治療,免疫治療和聯(lián)合療法在當(dāng)前受到了廣泛的關(guān)注。盡管肝癌的治療技術(shù)多樣,治療手段也有了明顯的進步,但晚期肝癌患者治療選擇少,預(yù)后差,同時每種治療方式都存在著難以克服的缺陷,所以肝癌仍然是世界范圍內(nèi)一個主要的健康問題。降低治療后的復(fù)發(fā)率,克服耐藥性,發(fā)現(xiàn)新的治療靶點,尋求更加有效的治療手段迫在眉睫。

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    作者簡介:林雯(1995~),女,在讀碩士研究生,研究方向:腫瘤藥理學(xué)

    通信作者:呂良(1980~),男,博士,副教授,研究方向:腫瘤藥理學(xué)

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