內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)IRE1α信號通路與細(xì)胞衰老在癌癥中的作用及關(guān)系的研究進(jìn)展

郭茜晨，張婷婷，王潤新，趙法明，盛 夏

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所，湖北 武漢 430030)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)加工轉(zhuǎn)運(yùn)的主要場所。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)由于各種原因不能正常折疊成高級結(jié)構(gòu)而在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中積累時，會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，激活未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)。UPR通過暫停蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄和翻譯、降解錯誤折疊的蛋白質(zhì)、激活分子伴侶表達(dá)從而參與蛋白折疊等多種方式緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在癌癥發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞常常由于所處微環(huán)境引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，UPR在腫瘤細(xì)胞的生存和適應(yīng)應(yīng)激條件中起著關(guān)鍵作用。

細(xì)胞衰老是一種細(xì)胞周期停滯的永久狀態(tài)。DNA損傷、癌基因的激活、氧化應(yīng)激、化療、線粒體功能障礙等原因都會導(dǎo)致細(xì)胞衰老現(xiàn)象的發(fā)生。衰老的細(xì)胞表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)上的畸變，表現(xiàn)為細(xì)胞形態(tài)變大、變平、質(zhì)膜成分改變、溶酶體和線粒體的積累以及細(xì)胞核的改變。其表型通常表現(xiàn)為激活慢性DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response，DDR)、參與多種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(cyclin-dependent kinase inhibitors，CDKi)的形成、促進(jìn)促炎癥因子和組織重塑因子的分泌、誘導(dǎo)抗凋亡基因、改變代謝率和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

隨著細(xì)胞的逐漸衰老，氧化應(yīng)激增加，受損的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中逐漸積累，引發(fā)UPR。同時，細(xì)胞衰老也會促進(jìn)增生性病變，癌癥便是其中重要表現(xiàn)之一。肌醇依賴性激酶1α(inositol requiring enzyme1α，IRE1α)信號通路作為研究最廣泛的UPR信號網(wǎng)絡(luò)分支，其在癌癥與細(xì)胞衰老中的作用已被廣泛證實。鑒于此，本綜述歸納了IRE1α信號通路在常見癌癥中的作用，細(xì)胞衰老與癌癥的關(guān)系，以及IRE1α信號通路與細(xì)胞衰老在癌癥發(fā)展中的相互作用，旨在為腫瘤治療提供新的方向。

1 IRE1α信號通路

UPR信號網(wǎng)絡(luò)由3個跨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的感應(yīng)蛋白所介導(dǎo)，分別為IRE1α，蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)和激活轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6α，ATF6α)。正常狀態(tài)下，這3種蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)域與分子伴侶(glucose regulated protein78，GRP78)結(jié)合并處于靜息狀態(tài)。當(dāng)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，GRP78主動結(jié)合腔內(nèi)聚集的未折疊蛋白并與UPR感應(yīng)蛋白分離，IRE1α、PERK和ATF6α這3條經(jīng)典的信號傳導(dǎo)通路隨之被激活。

IRE1α通路是UPR信號網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)化上最保守的分支。IRE1α是一種相對分子質(zhì)量為110 ku的I型跨膜蛋白，其C端位于胞漿，具有蛋白激酶和核糖核酸內(nèi)切酶雙重活性。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，IRE1α與GRP78解離后發(fā)生二聚化和自磷酸化，其RNase活性被激活，介導(dǎo)XBP1 mRNA的剪切，進(jìn)而翻譯生成轉(zhuǎn)錄因子XBP1s。XBP1s的靶基因包括

p58IPK

、

ERdj4

、

HEDJ

等編碼伴侶蛋白的基因，

EDEM

等與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解(endoplasmic reticulum associated degradation，ERAD)相關(guān)的基因，

RAMP4

等涉及糖基化的基因，來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊與分泌，促進(jìn)蛋白質(zhì)向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)和脂質(zhì)合成，促進(jìn)ERAD來緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。激活的IRE1α還可以降解特定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合的mRNA，這一過程被稱為調(diào)節(jié)的IRE1依賴性衰變(regulated IRE1α-dependent decay，RIDD)。RIDD有助于減少進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的新生蛋白質(zhì)的折疊負(fù)荷，從而進(jìn)一步緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激無法緩解時，IRE1α還可以激活JNK信號通路，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。IRE1α通路的激活和下游信號通路詳見圖1。綜上所述，IRE1α-XBP1s通路在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞命運(yùn)決定中發(fā)揮重要作用。

圖1 UPR的IRE1α信號通路

2 IRE1α信號通路在癌癥中的作用

癌癥的形成涉及多種復(fù)雜的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時常發(fā)生。UPR作為緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的有效手段，對癌癥的發(fā)展具有推動作用。IRE1α信號通路作為UPR研究中最為廣泛的通路，在多種癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。XBP1剪切產(chǎn)物XBP1s可以通過p53誘導(dǎo)，激活NF-κB、AP(activator protein)和MYC等介導(dǎo)的多種致癌途徑，還可以通過調(diào)節(jié)PI3K/mTOR信號通路活性，促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展。IRE1α信號通路在一些常見癌癥中的作用總結(jié)如下。

2.1 肝癌

研究表明，XBP1s在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)量顯著高于正常細(xì)胞，且肝癌組織中XBP1s蛋白的表達(dá)水平也高于正常肝組織。此外，肝臟特異性

IRE1

α基因敲除可降低肝癌模型小鼠的發(fā)病率，并減緩肝癌的發(fā)展。與周圍的非腫瘤組織相比，GRP78在肝細(xì)胞癌患者的腫瘤樣本中被發(fā)現(xiàn)存在組成性過度表達(dá)，且其表達(dá)與XBP1剪接相關(guān)。由XBP1s在肝癌組織中的表現(xiàn)可見IRE1α信號通路與肝癌發(fā)展密切相關(guān)。

2.2 乳腺癌

在乳腺癌中XBP1s被證明可以與HIF1α相互作用，協(xié)同促進(jìn)腫瘤血管生成。有報道表明，XBP1s在三陰性乳腺癌中被激活，并在該類乳腺癌亞型的致瘤性和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。在乳腺癌細(xì)胞系模型中，XBP1s轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的全基因組圖譜顯示，XBP1s可以通過與HIF1α組裝轉(zhuǎn)錄復(fù)合物來驅(qū)動三陰性乳腺癌的致瘤性。XBP1s還能通過其他的途徑影響乳腺癌細(xì)胞的生長。MYC蛋白可以通過與IRE1α啟動子和增強(qiáng)子區(qū)域結(jié)合促進(jìn)IRE1α-XBP1s通路的表達(dá)，并且

MYC

基因也可直接與XBP1s相互作用，進(jìn)而調(diào)控XBP1s轉(zhuǎn)錄活動，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。若使用小分子化合物MKC8866可特異性抑制IRE1α核酸內(nèi)切酶活性，降低XBP1s的合成，從而選擇性抑制患者腫瘤的異種移植和基因工程小鼠模型中MYC過表達(dá)腫瘤的生長。以上所述的XBP1s與HIF1α及MYC之間的作用提示IRE1α-XBP1s通路在乳腺癌中發(fā)揮重要作用。

2.3 前列腺癌

研究表明在前列腺癌細(xì)胞中，雄激素受體與UPR相關(guān)的基因調(diào)控位點(diǎn)結(jié)合，可在轉(zhuǎn)錄水平激活I(lǐng)RE1α分支，而IRE1α-XBP1s通路通過激活c-Myc信號來促進(jìn)前列腺癌的發(fā)展。與前述一致，IRE1α核酸內(nèi)切酶抑制劑MKC8866能夠有效抑制多種人源前列腺癌細(xì)胞在動物模型中的生長，并能與二代雄激素信號抑制藥物恩雜魯胺Enzalutamide產(chǎn)生協(xié)同作用。XBP1s特異性基因表達(dá)產(chǎn)物也與前列腺癌的較短的無病生存期之間存在顯著關(guān)聯(lián)。此外，最新的研究也表明IRE1α能夠與MYC形成合成致死效應(yīng)，而在MYC高表達(dá)的腫瘤中靶向IRE1α，可能與抑制MYC具有協(xié)同作用。靶向UPR已被提出為治療MYC過度激活的腫瘤的一種新治療策略。

2.4 卵巢癌

IRE1α-XBP1信號通路可以通過調(diào)節(jié)線粒體活性控制卵巢癌T細(xì)胞功能。研究表明從卵巢癌患者標(biāo)本中分離的T細(xì)胞中，XBP1的上調(diào)與T細(xì)胞向腫瘤的浸潤減少和干擾素IFNG mRNA表達(dá)減少有關(guān)。腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞(tumor-associated dendritic cells，tDCs)中XBP1的激活可通過減弱抗腫瘤免疫來驅(qū)動卵巢癌的進(jìn)展。這是因為脂質(zhì)過氧化副產(chǎn)物會引發(fā)XBP1活化，并在腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞中誘導(dǎo)甘油三酯生物合成程序，導(dǎo)致異常的脂質(zhì)積聚，隨后抑制了腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞支持抗腫瘤T細(xì)胞的能力。此外，與正常卵巢上皮細(xì)胞相比較，漿液性卵巢癌細(xì)胞中XBP1的表達(dá)上調(diào)。在

XBP1

選擇性敲低的細(xì)胞群組中，絲裂原活化蛋白激酶MAPK p38的磷酸化水平呈現(xiàn)下降趨勢，卵巢癌細(xì)胞增殖活力下降。這些結(jié)果表明，XBP1可能在漿液性卵巢癌細(xì)胞中起到抗氧化應(yīng)激的保護(hù)作用，其潛在的分子機(jī)制或與磷酸化p38的下調(diào)相關(guān)。此外，XBP1也可能通過抑制與脂質(zhì)代謝改變相關(guān)的抗腫瘤反應(yīng)來加速卵巢癌的進(jìn)展。

值得一提的是，免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞具有監(jiān)視與清除作用，并且對預(yù)防腫瘤發(fā)生發(fā)展起著重要作用。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在免疫系統(tǒng)細(xì)胞中的功能已經(jīng)建立了起來。IRE1α-XBP1信號是無癌宿主中漿細(xì)胞、一些樹突狀細(xì)胞群和嗜酸性粒細(xì)胞最佳分化所必需的，同時XBP1在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)是Toll樣受體激動劑響應(yīng)產(chǎn)生IL-6所必需的。此外，腫瘤浸潤性樹突狀細(xì)胞(tumor-infiltrating dendritic cell，TDC)中XBP1的過度激活擾亂了脂質(zhì)生物合成過程，并刺激了甘油三酯的異常積累，這一過程與TDC抗原提呈能力降低有關(guān)。說明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可以通過阻礙腫瘤微環(huán)境中天然免疫細(xì)胞的保護(hù)功能，削弱抗腫瘤免疫的發(fā)展從而促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展。

3 細(xì)胞衰老與癌癥

嚴(yán)重或不可逆的細(xì)胞損傷會引發(fā)脊椎動物細(xì)胞周期停滯，與細(xì)胞衰老的產(chǎn)生密切相關(guān)。衰老是有機(jī)體的普遍特征，是由端粒消耗、DNA損傷、氧化應(yīng)激和某些癌基因激活等多種應(yīng)激引起的復(fù)雜細(xì)胞表型。

近年來，關(guān)于癌癥與細(xì)胞衰老之間關(guān)系的研究越來越多。一定程度的細(xì)胞衰老可能會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，而在癌癥的發(fā)生過程中，細(xì)胞也可能面臨著衰老的威脅。研究表明，細(xì)胞衰老可引發(fā)增生性的病理變化，在免疫功能低下的小鼠體內(nèi)注射衰老的人成纖維細(xì)胞可顯著促進(jìn)小鼠上皮腫瘤細(xì)胞的增殖。這種促增殖作用主要依靠于衰老相關(guān)分泌表型(senescenceassociated secretory phenotype，SASP)的組分基質(zhì)金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3，MMP3)，MMP3還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)形成。除刺激腫瘤細(xì)胞增殖外，SASP因子還可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化的惡性表型發(fā)生。這種形態(tài)轉(zhuǎn)變使轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞能夠發(fā)生遷移和侵襲，推動癌細(xì)胞的傳播，是原位癌轉(zhuǎn)變?yōu)闈撛谥旅忠u癌的重要步驟。然而，也有研究表明細(xì)胞衰老所致的生長停滯也可抑制癌癥的發(fā)展。衰老可以阻止癌前細(xì)胞的繁殖，阻礙癌癥的進(jìn)一步發(fā)展。衰老相關(guān)分泌表型的組分中的某些因子可以通過自分泌的方式來支持此類生長停滯，例如，在人類黑色素瘤細(xì)胞中，IL-6、IL-8和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7)可通過加強(qiáng)大鼠肉瘤病毒癌基因同源突變來誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生衰老而引起生長停滯。

另外，在某些特定的條件下，衰老所致的生長停滯是可逆的。這一過程涉及兩個主要的抑癌途徑p53-p21和p16pRB，這兩個途徑也被認(rèn)為是阻止惡性腫瘤發(fā)生的屏障。此外，腫瘤細(xì)胞中某些癌基因的過表達(dá)或抑癌基因的丟失所引發(fā)的致癌應(yīng)激也會導(dǎo)致衰老。綜上可知，細(xì)胞衰老與癌癥相互作用，密不可分。

4 IRE1α通路與細(xì)胞衰老在癌癥中的相互作用

4.1 IRE1α通路與細(xì)胞衰老在癌癥中的關(guān)系

細(xì)胞衰老會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。有研究證實，人類黑色素細(xì)胞中致癌基因

H-Ras

激活，會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)大量擴(kuò)張以及引起空泡化相關(guān)的細(xì)胞衰老表型。在阿霉素誘導(dǎo)的淋巴瘤細(xì)胞衰老模型中也報道了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)的改變。可見在癌癥發(fā)展過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞衰老密切相關(guān)。進(jìn)一步的研究表明，癌基因

H-Ras

驅(qū)動的衰老是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的UPR介導(dǎo)的。但在一定程度上，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以延緩衰老。在癌基因依賴模型中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活通過上調(diào)磷酸化AKT和降低磷酸化ERK來減緩衰老。在小鼠和人類黑色素瘤模型中也觀察到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的降低與衰老的增加進(jìn)一步相關(guān)。這種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激瞬時增加導(dǎo)致的衰老延緩也一定意義上促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展?？梢哉J(rèn)為，衰老是激活致癌基因反應(yīng)的趨同機(jī)制，但UPR對其影響則是選擇性的，一定程度上UPR有作為腫瘤控制的守門人的直接作用。IRE1α通路作為UPR信號網(wǎng)絡(luò)的一個重要分支，其與細(xì)胞衰老的關(guān)系值得進(jìn)一步探究。研究證明IRE1α通路的激活在細(xì)胞衰老中普遍存在。在衰老的WI-38人胚肺細(xì)胞中，IRE1α-XBP1s通路被激活，IRE1α激酶和RNase結(jié)構(gòu)域同時被激活，IRE1α蛋白水平明顯升高，XBP1s mRNA含量顯著增加，細(xì)胞活力顯著下降，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞衰老表型。在致癌基因

H-Ras

所致的黑色素細(xì)胞衰老模型和阿霉素誘導(dǎo)DNA損傷所致的淋巴瘤細(xì)胞衰老模型中，XBP1s mRNA表達(dá)量也明顯升高。這種IRE1α-XBP1s通路顯著激活的分子依據(jù)，與細(xì)胞衰老表型相互驗證，相輔相成，共同推動腫瘤的發(fā)生發(fā)展。而當(dāng)IRE1α信號通路發(fā)生阻斷時，細(xì)胞衰老也相應(yīng)減緩。在原代小鼠角質(zhì)細(xì)胞中構(gòu)建

H-Ras G

癌基因所致的衰老模型，選擇性敲低

XBP1

基因后發(fā)現(xiàn)，β-半乳糖苷酶(細(xì)胞衰老標(biāo)志物)陽性細(xì)胞數(shù)量顯著減少，這與黑色素細(xì)胞衰老模型的結(jié)果一致，證實了IRE1α-XBP1s通路在細(xì)胞衰老中的加速作用。另有研究表明，IRE1α是早期癌基因

Ras

轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的一個重要節(jié)點(diǎn)，也可能是

Ras

誘導(dǎo)衰老逃逸的重要機(jī)制。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和IRE1α介導(dǎo)的XBP1s增強(qiáng)

H-Ras

誘導(dǎo)的增殖時，IRE1α介導(dǎo)的RIDD則可通過降解原癌因子Id1 mRNA促進(jìn)早衰。這種既依賴于致癌信號，又依賴于腫瘤微環(huán)境所賦予的應(yīng)激信號，可能是促使其逃避Ras誘導(dǎo)衰老的重要機(jī)制，進(jìn)而也促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展。

綜上可知，細(xì)胞衰老常常伴隨著IRE1α信號通路的激活，兩者相互作用，在癌癥發(fā)展過程中互為紐帶，協(xié)調(diào)運(yùn)作。

圖2 褪黑素通過NRF2-ERAD途徑抑制IRE1α-XBP1s通路的激活

4.2 IRE1α通路與細(xì)胞衰老在腫瘤細(xì)胞中相互作用的機(jī)制

4.2.1 NRF2-ERAD途徑

目前關(guān)于癌癥中IRE1α通路與細(xì)胞衰老的相互作用機(jī)制還不明朗。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解ERAD在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)中具有識別末端錯誤折疊蛋白并使它們被降解的功能，核轉(zhuǎn)錄因子紅系相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid2-related factor 2，NRF2)作為細(xì)胞氧化應(yīng)激的關(guān)鍵因子，也是ERAD相關(guān)基因的主要調(diào)節(jié)因子。最近的研究指出，NRF2-ERAD途徑可能是介導(dǎo)IRE1α通路與細(xì)胞衰老相互作用的機(jī)制之一。眾所周知，褪黑素是一種常見的抗衰老物質(zhì)，它能夠直接去除活性氧類物質(zhì)。在緩解脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(canine adipose-derived mesenchymal stem cells， cADMSCs)中 ， 抗 衰老物質(zhì)褪黑素可以通過褪黑素受體(melatonin receptor，MT1/MT2)作用于NRF2，通過NRF2誘導(dǎo)的ERAD緩和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)，見圖2。NRF2對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進(jìn)行抑制時減弱了UPR標(biāo)志物的表達(dá)，其中就包括XBP1。這與最近一項研究結(jié)果類似，Choi等發(fā)現(xiàn)褪黑素可以通過激活ERAD來降低角膜成纖維細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平。此外，在NRF2活化劑處理的人皮膚成纖維細(xì)胞中，蛋白酶活性增加，衰老也得到有效緩解。因此可以認(rèn)為，在應(yīng)對活性氧所致的細(xì)胞衰老中，細(xì)胞可能通過NRF2-ERAD途徑抑制IRE1α-XBP1s通路的激活，使得IRE1α、XBP1s表達(dá)下降，細(xì)胞存活率提高。

4.2.2 細(xì)胞凋亡途徑

細(xì)胞凋亡指細(xì)胞為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而選擇的自主有序的死亡。與細(xì)胞壞死不同，細(xì)胞凋亡是一個主動過程，其目的是為了更好地適應(yīng)生存環(huán)境。當(dāng)UPR無法緩解時，IRE1α可激活JNK信號通路，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究表明，衰老可增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下巨噬細(xì)胞的凋亡，并且與IRE1α-XBP1s通路相關(guān)，表明凋亡途徑可能是介導(dǎo)癌癥中IRE1α-XBP1s與細(xì)胞衰老相互作用的另一機(jī)制。經(jīng)衣霉素處理后，相比于年輕的巨噬細(xì)胞，老化的巨噬細(xì)胞出現(xiàn)更加明顯的凋亡現(xiàn)象，其磷酸化IRE1α水平明顯減少而GRP78蛋白水平顯著增加。

XBP1

基因選擇性敲除可降低經(jīng)衣霉素處理后老化巨噬細(xì)胞的凋亡，證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下，老化的巨噬細(xì)胞凋亡增強(qiáng)具有IRE1α依賴性。而在小鼠腫瘤模型中，巨噬細(xì)胞通過刺激血管生成、增加腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和灌注、抑制抗腫瘤免疫等途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和惡性進(jìn)展。由此可知，在分子水平上，細(xì)胞衰老降低了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時巨噬細(xì)胞內(nèi)IRE1α的激活，且對XBP1進(jìn)行抑制可以IRE1α依賴的方式增強(qiáng)巨噬細(xì)胞IRE1α的激活并改善其相關(guān)凋亡。總的來說，衰老通過這種相互作用增強(qiáng)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下巨噬細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而對腫瘤的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。

5 結(jié)語與展望

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為真核細(xì)胞特有的管狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)加工和轉(zhuǎn)運(yùn)，在鈣穩(wěn)態(tài)、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成中起著重要作用。腫瘤細(xì)胞增殖迅速，遷移和侵襲也常有發(fā)生，特殊的微環(huán)境使其長期處于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)，UPR持續(xù)激活。IRE1α通路可通過XBP1 mRNA的剪切，ERAD和RIDD等途徑來支持腫瘤細(xì)胞存活，促進(jìn)癌癥的進(jìn)一步發(fā)展。另外，細(xì)胞衰老與癌癥也密不可分，其與IRE1α-XBP1s通路相互作用，在癌癥發(fā)展中相輔相成。盡管現(xiàn)有的研究中有很多證據(jù)支持UPR與衰老之間存在著緊密的聯(lián)系，然而，目前對UPR和衰老之間在癌癥中的相互作用還有待挖掘，兩者相互作用的確切機(jī)制也尚不清楚。在未來的研究中，可重點(diǎn)關(guān)注UPR特別是IRE1α通路是否通過促進(jìn)衰老誘導(dǎo)癌細(xì)胞的潛伏以及耐藥性，以及靶向該UPR通路對逆轉(zhuǎn)衰老及其誘導(dǎo)的耐藥性等表型的作用和治療價值。