一次性手術(shù)醫(yī)療器械包裝封口淺析

向文灝 孫美姣

（1.上海微創(chuàng)醫(yī)療機器人（集團）股份有限公司；2.上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團）有限公司）

前 言

手術(shù)過程中用到的器械有手持式非動力器械、動力器械、腔鏡器械以及介入手術(shù)用到的器械[1]，也可分為重復(fù)使用手術(shù)器械和一次性手術(shù)器械。一次性醫(yī)療器械包裝中最為關(guān)鍵的一項為無菌屏障系統(tǒng)，在GB/T 19633和ISO 11607最終滅菌醫(yī)療器械包裝的描述，無菌屏障系統(tǒng)與保護性包裝共同組成最終滅菌醫(yī)療器械的包裝系統(tǒng)。無菌屏障系統(tǒng)指的在對被滅菌的醫(yī)療器械在規(guī)定條件下由密封或者閉合的袋、容器形成防止微生物進入的保護屏障，因此包裝的材料參與滅菌過程，并且其選擇與滅菌方法直接相關(guān)。

滅菌方法化學(xué)滅菌主要用的滅菌劑有過氧化氫、環(huán)氧乙烷和氧化丙烯等，物理滅菌方法主要有加熱（干熱和濕熱）滅菌、紫外線滅菌、微波和輻射滅菌。一次性醫(yī)療器械常用的滅菌環(huán)氧乙烷滅菌、輻射滅菌和濕熱滅菌（蒸汽滅菌）。

由于包裝直接參與滅菌過程，并且對滅菌的預(yù)期效果起到?jīng)Q定性作用。因此在對醫(yī)療器械的管理上，被特別指出包裝也是器械的組成部分之一[2]。

1.形成無菌屏障的包裝類型

無菌醫(yī)療器械的包裝選擇前首先要先明確可使用的滅菌方法，不同的滅菌方法會對包裝材料產(chǎn)生不同的影響以及對滅菌效果產(chǎn)生不一樣的結(jié)果。如蒸汽滅菌，一般會選用加壓溫度達到120℃或者以上的蒸汽溫度，這樣溫度下對一些塑料包裝以及膠粘劑會產(chǎn)生改變物理性能的變化，導(dǎo)致包裝出現(xiàn)不確定性。

而環(huán)氧乙烷滅菌（ETO）會產(chǎn)生殘留，殘留環(huán)氧乙烷存在毒性，因此需要通過解析之后才能正常使用，并且塑料件本身對環(huán)氧乙烷產(chǎn)生吸附，需要通過升溫和減壓的方法加速環(huán)氧乙烷的散失[3]。而輻射滅菌則會影響塑料包裝材料顏色和穩(wěn)定性。

因此在對無菌屏障用包裝進行設(shè)計和選擇前，首先明確滅菌方法。目前主流對于工業(yè)化大批量的滅菌方式還是以環(huán)氧乙烷滅菌為主。

對于無菌醫(yī)療器械，包裝的破損及代表無菌屏障失效，如 GB/T 19633中明確了密封的完整性是指規(guī)定條件下密封確保防止微生物進入的特性，特別在手術(shù)器械預(yù)制滅菌包裝，均會對此進行警告，并在包裝上進行相關(guān)的標(biāo)識符號警示，如YY/T 0466.1-2016 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求中規(guī)定符號（如圖1），其代表含義如果產(chǎn)品無菌屏障系統(tǒng)或其包裝受損，不得使用。

圖1 包裝破損切勿使用標(biāo)識

包裝材料對于微生物的屏障主要取決是否具有滲透性，微生物一般是依附在灰塵顆粒進行轉(zhuǎn)移，因此材料的滲透性差相對而言對于微生物阻隔性也高，但對于環(huán)氧乙烷滅菌效果也降低，環(huán)氧乙烷做為氣體滅菌其需要滿足對包裝內(nèi)外產(chǎn)生流動性。

而一些纖維材料，如紙和特衛(wèi)強?Tyvek?是通過纖維交錯不規(guī)則的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)形成非徑直的通道，而是形成曲折通道（tortuous pathway）來滿足透氣性但可以有效阻隔微生物的進入。選擇合適的包裝系統(tǒng)可以參考 EN 868-1微生物屏障評估，相關(guān)流程如圖2所示，其首要判斷的是包裝材料是否具備透氣性，再確認(rèn)材料是否滿足微生物屏障要求，最后再確認(rèn)材料組成的包裝系統(tǒng)是否具有微生物屏障功能。

圖2 微生物屏障評估方案

常見的無菌屏障的包裝類型分為袋成型和預(yù)制熱成型即吸塑包裝。對于大批量生產(chǎn)袋類包裝需求，會使用FFS（form-fill-seal）系統(tǒng)進行流水線式操作。做為一次性醫(yī)療器械制造商一般選擇的是其形成無菌屏障的主要原理均為在一面膜或蓋材上涂膠，通過熱熔后，膠粘形成密封空間，再進行滅菌使得包裝內(nèi)的所有微生物永久失去活性。

另一種通過閉合型式形成封閉空間主要是在醫(yī)療機構(gòu)使用的包裝系統(tǒng)，并不適合一次性手術(shù)器械。

據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示無菌醫(yī)療器械召回中有47%與無菌相關(guān)的召回是由于包裝缺陷造成，而10%是直接由于包裝問題引起，這10%中包裝密封問題占了26.3%，包裝上出現(xiàn)孔洞占了31.4%[4]。

因此包裝控制不當(dāng)將會直接造成整個醫(yī)療器械的質(zhì)量過程破壞。在這樣條件下，形成了一批對包裝控制的相關(guān)法規(guī)要求，國家藥品監(jiān)督管理局并發(fā)布了中國醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0681無菌醫(yī)療器械包裝試驗系列方法來對無菌包裝的可靠性進行驗證指導(dǎo)。

2.一次性手術(shù)器械無菌屏障方案

基于某一次性手術(shù)器械結(jié)構(gòu)條件，通過微生物屏障評估方案，考慮使用環(huán)氧乙烷滅菌方式進行滅菌，使用市場上常見的共聚聚酯材料的吸塑結(jié)構(gòu)配合具有較好透氣性的特衛(wèi)強?Tyvek?材質(zhì)用于做為蓋材。蓋材一般分為有涂層和無涂層，需要根據(jù)實際產(chǎn)品需求，選擇合適蓋材和吸塑材質(zhì)搭配為最佳組合。

兩種包裝材料之間的密封或粘合性要足夠的牢固，不會受到常規(guī)運輸搬運的影響，但剝離不能過于困難，需要能夠輕松順利剝離，如果剝離太困難，在手術(shù)室使用情況下會對手術(shù)過程造成影響。

圖3 某一次性手術(shù)器械包裝

微生物屏障系統(tǒng)以密封型式成型，熱壓封口機可以分為板式熱封、滾輪式熱封、帶式熱封、滑動滾壓式熱封、熔切式、超聲波熱封等等[5]。而本案例使用的為最普通的板式熱封，其原理為采用電加熱的方式，將要封合的蓋材和吸塑緊壓在耐熱橡膠,通過溫控器控制加熱溫度，將加熱板的加熱溫度在相應(yīng)的溫度波動范圍內(nèi)保持一定時間，實現(xiàn)包裝熱合封口使得放置于上下封口模具之間的蓋材與吸塑盒受熱粘連在一起，最終形成密封的微生物屏障，通過滅菌后成為無菌屏障系統(tǒng)。熱封設(shè)備型式參見圖4。

圖4 板式熱封機

為了驗證該微生物屏障的可靠性，其驗證方法主要涉及對包裝封口工藝的設(shè)備驗證（IQ），運行驗證（OQ），性能驗證（PQ）。

3.密封工藝驗證方案

密封工藝的驗證主要目的是為了確定在密封過程中，密封效果能滿足預(yù)期需求。如設(shè)備驗證則為了確定設(shè)備各關(guān)鍵部件及設(shè)備本身處于良好的運行狀態(tài)，設(shè)備性能滿足驗證方案的要求。運行驗證和性能驗證則為了確定在正常生產(chǎn)過程中，無菌屏障系統(tǒng)符合預(yù)期設(shè)計需求。

設(shè)備驗證（IQ），對于板式封口用設(shè)備一般結(jié)構(gòu)主要包括設(shè)備本身供應(yīng)壓力，對于封口主要施加影響因素為溫度，時間和封口寬度。通過對設(shè)備的檢驗校準(zhǔn)確定設(shè)備所設(shè)定的相關(guān)參數(shù)是否在執(zhí)行過程有存在可接受的偏差，以及偏差的范圍。

運行驗證（OQ），一般參考YY/T 0698最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料，密封寬度不小于6 mm，密封強度的最小值為1.2N/15 mm寬度。根據(jù)壓力，密封寬度以及加熱溫度和加熱時間的不同配合對封口效果進行預(yù)期的參數(shù)設(shè)計，根據(jù)封口外觀的情況以及相應(yīng)的測試，如封口強度測試，染料滲漏測試等再進行更合理的參數(shù)范圍確認(rèn)。

性能驗證（PQ），期望驗證在正常的生產(chǎn)操作與環(huán)境波動下，不同的生產(chǎn)工人經(jīng)過培訓(xùn)后操作，OQ確認(rèn)的參數(shù)具有充足的過程能力，可持續(xù)穩(wěn)定的輸出合格產(chǎn)品。是以運行驗證的結(jié)果為核心參數(shù)，其中性能驗證一般應(yīng)制造3批或3套密封無菌屏障系統(tǒng)[6]，通過不同操作人、不同時間或不同批號材料來進行性能驗證的批次區(qū)分。同樣對于性能驗證的樣品進行相應(yīng)的物理性能測試，對測試結(jié)果的穩(wěn)定性進行分析是否滿足設(shè)計需求。

加速老化驗證，使用已經(jīng)通過PQ后的參數(shù)的制成品，在相應(yīng)的實時老化未能完成之前，通過提高環(huán)境溫度所施加的影響加速模擬時間對無菌屏障帶來的變化，是一種并行于實時老化，對無菌屏障是否能滿足貨架壽命的驗證方法，但其不能替代實時老化。

運輸測試驗證，在完成老化方案后，針對物流運輸搬運環(huán)境的條件，對無菌醫(yī)療器械的包裝系統(tǒng)進行運輸測試驗證。

檢查包裝系統(tǒng)經(jīng)歷完整的貨架壽命老化和運輸搬運的苛刻條件后，無菌屏障系統(tǒng)是否仍然具備微生物屏障的功能，以及產(chǎn)品是否能滿足預(yù)期的功能需求。

結(jié) 語

經(jīng)過測試后，該無菌屏障系統(tǒng)在密封外觀、封口強度以及滲漏測試均滿足預(yù)期需求，而相應(yīng)的封口強度測試，最大值為 13.63N，最小值為8.93N。

對于無菌醫(yī)療器械包裝在監(jiān)管機構(gòu)上最為關(guān)注的為包裝密封完整性和包裝控制，而對于完整性的邏輯，一般是基于物理測試來確定整個包裝的完整性，如圖2所示評估方案，如果已知材料提供微生物屏障，并且包裝的密封完好無損，則包裝系統(tǒng)的無菌屏障完好無損。

而對于包裝控制更多要求保留足夠的文件和記錄，依靠設(shè)備的校準(zhǔn)、溫度及壓力等封口工藝參數(shù)的記錄等來控制包裝工藝過程。并且對于整個包裝工藝需要進行定期再確認(rèn)計劃，如材料、設(shè)備均沒有發(fā)生改變，應(yīng)定期進行無菌屏障系統(tǒng)的封口再確認(rèn)。

而非定期如無菌屏障原材料發(fā)生重大改變，生產(chǎn)場地發(fā)生改變，滅菌過程發(fā)生改變，以及出現(xiàn)客戶投訴或者質(zhì)量問題等，都將觸發(fā)無菌屏障系統(tǒng)封口過程進行再確認(rèn)過程。

盡管在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對于微生物屏障仍然存在很多環(huán)境因素挑戰(zhàn)，使得一次性手術(shù)醫(yī)療器械包裝封口過程中更需要依靠強有力的專業(yè)驗證和充足支持文件來保障生產(chǎn)規(guī)范性。