補(bǔ)腎化濁法聯(lián)合硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察

王 佳 李曉紅 李 靜 李美健 王辰辰 齊 賀

(1 河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液病科，河北省石家莊市 050000，電子郵箱:wangjiaqihe520@163.com；2 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院骨傷一科，滄州市 061000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是最常見的一種惡性漿細(xì)胞疾病，其特點(diǎn)是骨骼中單克隆漿細(xì)胞惡性增殖并伴有單克隆免疫球蛋白大量分泌，進(jìn)而使多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，從而引起廣泛骨質(zhì)破壞、貧血、高鈣血癥、腎功能不全等一系列綜合征[1]。高達(dá)80%的MM患者會出現(xiàn)不同程度的骨質(zhì)破壞，如骨質(zhì)疏松、病理性骨折、溶骨性改變等，骨髓瘤骨病是MM最常見的并發(fā)癥[2]，骨髓瘤骨病主要以骨性疼痛為最常見癥狀，腰骶部疼痛最多見，其次為胸背部、肋骨和下肢骨，嚴(yán)重影響了患者的生活及生存質(zhì)量[3]。目前MM的治療以硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案(BD方案)化療為主，該方案對MM效果良好，但對于合并骨病的患者，其疼痛及生活質(zhì)量方面仍無法得到改善。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療在緩解MM患者的骨痛癥狀方面取得了明顯效果，并成為臨床治療MM的一種趨勢[4-6]。醫(yī)家認(rèn)為，MM的中醫(yī)病因病機(jī)無外乎正氣虧虛、外感六淫邪氣、情志內(nèi)傷等導(dǎo)致痰濁、邪毒、血瘀等病理因素內(nèi)蘊(yùn)[7]。河北省中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液病科李曉紅教授將上述致病因素統(tǒng)稱為濁毒。腎為人體之元陰元陽，為一身之根本。MM是以濁毒為標(biāo)，腎虛為本的本虛標(biāo)實(shí)之證。李曉紅教授經(jīng)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)創(chuàng)立補(bǔ)腎化濁法，治療MM患者骨痛方面取得不錯(cuò)的療效。因此本研究探討補(bǔ)腎化濁法聯(lián)合BD化療方案治療MM骨痛的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月至2019年10月在河北省中醫(yī)院血液病科住院或門診就診的初治MM患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[8]的MM標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還符合以下條件：患者均以骨質(zhì)破壞為主要表現(xiàn)，經(jīng)X線或CT發(fā)現(xiàn)有1處以上骨質(zhì)破壞病灶，以骨痛為主要癥狀；(2)年齡 30 ～ 80 歲；(3)主要器官功能基本正常，符合化療適應(yīng)證；(4)無受試藥物過敏；(5)患者及家屬均對本研究知情同意，自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)依從性差，不能長期口服中藥湯劑者，不遵循醫(yī)囑治療者；(2)精神狀況異常者；(3)失去聯(lián)系者；(4)化療過程中病情惡化死亡者。根據(jù)隨機(jī)區(qū)組法將60例患者分為對照組和治療組，各30例。對照組男性18例，女性12例；年齡30～80(55.47±14.12)歲；依據(jù)國際分期體系[9]及修訂的國際分期系統(tǒng)[10]臨床分期:Ⅰ期6例，Ⅱ期10例，Ⅲ期14例；病程4～24(15.33±2.19)個(gè)月；分型：IgG型13例，IgA型10例，輕鏈型7例。治療組男性15例，女性15例；年齡30～80(52.10±16.36)歲；臨床分期:Ⅰ期8例，Ⅱ期9例，Ⅲ期13例；病程5～25(14.53±1.73)個(gè)月；分型：IgG型9例，IgA型14例，輕鏈型7例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、病程、分型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已經(jīng)過河北省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。

1.2 治療方法

1.2.1 治療組：采用BD方案化療的同時(shí)給予補(bǔ)腎化濁為治法的中藥湯劑口服。BD方案：硼替佐米(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183102、國藥準(zhǔn)字H20183101，規(guī)格：1.0 mg/瓶或3.5 mg/瓶)1.3 mg/m2，皮下注射，第1天、第4天、第8天、第11天用藥；地塞米松(潤弘制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020330，規(guī)格：1 mL，5 mg/支)，40 mg，靜脈滴注，第1天、第4天、第8天、第11天用藥；化療療程為21 d，化療同時(shí)給予充分堿化、水化、保肝治療。化療過程中，當(dāng)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少，甚至出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)及時(shí)給予升白針并積極應(yīng)用抗生素抗感染；當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重貧血或血小板計(jì)數(shù)減少時(shí)，應(yīng)予成分血輸注對癥治療。從化療的第1天起給予補(bǔ)腎化濁為治法的中藥湯劑(主方為：淫羊藿、補(bǔ)骨脂、黨參、茯苓、白術(shù)、全蝎、蜈蚣、地龍、三七、甘草，隨癥加入兩三味藥作為佐助藥)口服，具體藥物及劑量根據(jù)患者個(gè)人體質(zhì)、舌苔脈象臨證加減，治療期間監(jiān)測患者血壓及血糖情況，水煎服，2次/d，連續(xù)服用21 d。每4周重復(fù)上述治療1次，共治療4個(gè)療程。

1.2.2 對照組：給予BD方案化療，化療藥物劑量、使用方法、時(shí)間及療程同治療組，化療過程對癥處理同治療組，在實(shí)驗(yàn)過程中兩組均不可給予任何類似二磷酸鹽等緩急止痛藥物，以免影響研究結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo) (1)于治療前、治療4個(gè)療程治療后，采用疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)[11]評價(jià)骨痛程度。滿分10分，分為四個(gè)等級：無痛記為0分；有輕微疼痛，能忍受記為1～3分；疼痛并影響睡眠，尚能忍受記為4～6分；有漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲和睡眠記為7～10分[12]。(2)于治療前、治療4個(gè)療程治療后，采用日常生活能力量表(Activities of Daily Living Scale，ADL)評分[13]評估患者日常生活活動能力情況，評分項(xiàng)目包括進(jìn)食、洗澡、修飾洗漱、穿衣、大小便控制、用廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯。評分越高表示日常生活活動能力越好。(3)于治療前、治療4個(gè)療程后，抽取患者空腹靜脈血5 mL，2 000 r/min離心20 min，收集上層血清，置于-80℃冰箱保存，嚴(yán)格按照酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒(上海酶聯(lián)生物有限公司)說明書操作步驟進(jìn)行操作，檢測患者白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平。(4)4個(gè)療程治療后進(jìn)行療效判定[14]，分為完全緩解(complete response，CR)、非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后骨痛VAS評分比較 治療前，兩組患者骨痛VAS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者骨痛VAS評分均低于治療前，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后骨痛VAS評分比較(x±s，分)

2.2 兩組患者治療前后ADL評分比較 治療前，兩組患者ADL各項(xiàng)目評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，除兩組的小便控制及對照組的洗澡、穿衣、用廁、平地行走外，兩組其余ADL項(xiàng)目評分均高于治療前(P<0.05)；除大小便控制外，治療組其余ADL項(xiàng)目評分均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后ADL評分比較(x±s，分)

組別n修飾洗漱治療前治療后t值P值穿衣治療前治療后t值P值治療組301.33±2.254.17±1.86-4.123 <0.0015.17±3.597.00±3.37-2.6680.008對照組301.00±2.032.83±3.14-2.840 0.0054.33±3.145.17±3.08-1.5080.132 t值0.5962.0110.9652.196P值0.5530.0490.3390.032

組別n大便控制治療前治療后t值P值小便控制治療前治療后t值P值治療組306.17±3.648.17±2.452.3580.0186.67±3.797.67±3.41-0.9970.319對照組306.33±3.938.17±2.45-2.1210.0346.33±4.147.50±3.88-1.0320.302 t值-0.1640.0000.332 0.180 P值0.8711.0000.7410.858

組別n用廁治療前治療后t值P值床椅轉(zhuǎn)移治療前治療后t值P值治療組305.33±2.926.83±2.78-2.3240.0208.50±3.9712.83±2.52-4.153<0.001對照組305.00±2.635.33±2.60-0.4860.6278.17±4.2510.33±3.70-2.5950.009 t值0.4602.158 0.311-3.059P值0.6470.0350.7570.003

續(xù)表2

2.3 兩組患者治療前后IL-6水平比較 治療前，兩組患者IL-6水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者IL-6水平均低于治療前，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后IL-6水平比較(x±s，pg/mL)

2.4 兩組患者臨床療效比較 治療組療效優(yōu)于對照組(u=2.593，P=0.005)。見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較(n)

3 討 論

MM常侵犯骨骼，病變骨的骨小梁破壞，骨髓腔內(nèi)被灰白色瘤組織所充塞，骨皮質(zhì)變薄或被腐蝕破壞，骨質(zhì)變得軟而脆。骨痛是本病的首診癥狀[15]，也是使患者最為痛苦的癥狀。MM患者的骨痛程度輕重不一，早期骨痛常是輕度且暫時(shí)的，隨著病程進(jìn)展可以變得持續(xù)而嚴(yán)重。研究表明，絕大多數(shù)MM患者在全病程中會有不同程度的骨痛癥狀，少數(shù)患者全程無骨痛[16-17]。近年來，MM的發(fā)病率在包括我國在內(nèi)的許多國家中都呈上升的趨勢，社會老齡化及環(huán)境因素改變致使本病發(fā)病率逐漸增加[15]，因此MM的治療成為了研究重點(diǎn)。

化療是MM行之有效的治療方式，MM的化療初治為誘導(dǎo)緩解治療，硼替佐米是第一代蛋白酶體抑制劑，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于治療臨床初診及復(fù)發(fā)難治的MM患者。研究表明，硼替佐米對MM細(xì)胞具有較高的特異性，其作用機(jī)制主要是通過降低淋巴因子如胰島素樣生長因子、腫瘤壞死因子α、IL-6的表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[18]。而隨著上述淋巴因子的表達(dá)水平下降，人體骨髓瘤細(xì)胞能夠?qū)に啬退幃a(chǎn)生可逆的作用，進(jìn)而有效避免第二腫瘤的發(fā)生，使臨床治愈率有效提高[19]。硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療的BD方案是目前MM患者的主流治療方案，具有價(jià)格低廉，起效迅速，不過度損傷造血干細(xì)胞，骨髓抑制輕等特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于MM患者的臨床治療中，但治療總有效率不高，臨床癥狀未見明顯改善，并會產(chǎn)生一定耐藥性[20]。

中醫(yī)認(rèn)為，MM屬骨痹范疇，古代醫(yī)家認(rèn)為其最早記錄于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”，中醫(yī)基礎(chǔ)理論述“腎主骨，生髓”“骨者，髓之腑也”，中醫(yī)思維“司外揣內(nèi)”表明，MM骨痛是骨髓內(nèi)在病變的外在體現(xiàn)。本病發(fā)病人群多為老年人，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》[21]所述：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”“丈夫七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極”。說明老年人身體筋骨運(yùn)動不靈活，腎氣虧虛，腎精虛少，先天之精不足以濡養(yǎng)后天，致脾胃氣血生成不足，氣血虧虛，以致后天之精不足以濡養(yǎng)先天，二者合二為一致正氣虧虛。加之機(jī)體外感六淫邪氣，導(dǎo)致氣機(jī)不暢，氣血運(yùn)行受阻，留滯體內(nèi)而致血瘀。瘀滯日久，瘀而化熱，煎濁陰津，津虧血少，以致筋脈肌肉不足以濡養(yǎng)，故不榮則痛?；驘捯簽樘?，痰瘀邪毒在體內(nèi)搏結(jié)，侵犯至骨髓，阻滯于經(jīng)絡(luò)，致氣血經(jīng)絡(luò)不通，不通則痛。何婭玲等[22]認(rèn)為MM病位在骨髓，雖與五臟六腑相關(guān)，與腎最為密切，以腎虛為本，瘀、痰、邪毒為標(biāo)。本研究運(yùn)用補(bǔ)腎化濁為大法的中藥，主方為：淫羊藿、補(bǔ)骨脂、黨參、茯苓、白術(shù)、全蝎、蜈蚣、地龍、三七、甘草。方中淫羊藿溫腎助陽、祛風(fēng)除濕，補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎納氣兩者共為君藥；黨參、茯苓、白術(shù)健脾益氣，祛痰除濕共為臣藥，輔助淫羊藿及補(bǔ)骨脂加強(qiáng)扶助正氣的作用；全蝎、蜈蚣、地龍之蟲類藥熄風(fēng)、解毒、通絡(luò)幫助君藥直達(dá)病所，三七活血化瘀，四者共為佐助藥；甘草調(diào)和諸藥為使藥。對于腎陽虛較重的患者，可適當(dāng)加用仙茅、鹿茸、杜仲、巴戟天等；對于骨蒸潮熱、盜汗的腎陰虛較重的患者，可適當(dāng)加用龜板膠、菟絲子等滋補(bǔ)腎陰的藥物；對于腹部脹氣、呃逆、不欲進(jìn)食的患者，可加用陳皮、厚樸、雞內(nèi)金、荔枝核、草豆蔻等；對于腹瀉、全身無力、腹痛喜暖等虛寒內(nèi)生的患者，可適當(dāng)增加桂枝、干姜等溫中之品用量增強(qiáng)本方補(bǔ)氣之功。本研究結(jié)果顯示，與單純BD方案化療相比，補(bǔ)腎化濁法聯(lián)合BD方案治療MM患者，能明顯降低患者VAS評分(P<0.05)，有效緩解骨痛癥狀。

淋巴因子(細(xì)胞因子、生長因子、白細(xì)胞介素集落刺激因子)與骨髓瘤的關(guān)系在近年來受到重視，IL-6是其中之一。IL-6主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，通過帝分泌的方式介導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞生長，被認(rèn)為是骨髓瘤細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因子，在MM骨髓微環(huán)境中呈過表達(dá)。處于進(jìn)展期的MM患者體內(nèi)，尤其是骨髓中IL-6水平顯著高于正常人群[23]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，補(bǔ)骨脂對因化療及放射線療法引起的白細(xì)胞下降有升高作用，并且方中全蝎、蜈蚣、地龍均有抗腫瘤作用[24]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的IL-6水平均低于治療前，且治療組的IL-6水平低于對照組(P<0.05)，表明運(yùn)用補(bǔ)腎化濁為大法的中西醫(yī)結(jié)合治療方法可有效降低IL-6水平。

MM患者治療目標(biāo)不僅是延長生存時(shí)間,還期待提高生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，除大小便控制外，治療組其余ADL項(xiàng)目評分均高于對照組(P<0.05)，表明應(yīng)用補(bǔ)腎化濁方能提高BD方案治療的MM患者大部分日常生活活動能力，可以明顯改善患者的生存質(zhì)量。此外，采用補(bǔ)腎化濁法聯(lián)合BD方案治療MM的療效高于單純BD方案治療，表明在BD化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎化濁中藥治療，可進(jìn)一步改善MM患者的臨床療效。這可能與方中應(yīng)用的藥物有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，對控制患者病情、延長生存期、改善生活質(zhì)量顯著有關(guān)。

綜上所述，運(yùn)用補(bǔ)腎化濁法聯(lián)合BD方案治療MM患者能明顯緩解患者骨痛癥狀，降低IL-6水平，提高臨床療效，優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用BD方案，在一定程度上改善患者生活質(zhì)量。