大麻素受體1通過調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞參與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

黃杜娟，羅艷敏，唐 靜，肖 倩，梁 芯，秦 露，唐 勇

(1.重慶醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室, 重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué) 干細(xì)胞與組織工程研究室，重慶 400016；3.重慶醫(yī)科大學(xué) 生理學(xué)教研室，重慶 400016；4.重慶醫(yī)科大學(xué) 放射醫(yī)學(xué)教研室，重慶 400016；5.重慶醫(yī)科大學(xué) 病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室，重慶 400016)

0 引言

抑郁癥是一種以持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的心境低落、快感缺失為主要臨床特征的精神情緒障礙性疾病[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥在全球的致殘率、自殺率正逐年上升[2-3]。因此，抑郁癥已成為嚴(yán)重危害人類生命與健康的重大公共衛(wèi)生問題。藥物治療是目前抑郁癥最主要的治療手段，但研究發(fā)現(xiàn)臨床上常使用的抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑，如鹽酸帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭等，對(duì)抑郁癥狀的緩解率較低，且存在延遲起效、復(fù)發(fā)率高等缺陷[4]。氯胺酮作為能快速起效的新型抗抑郁藥，雖然在用藥幾小時(shí)內(nèi)就能顯著改善患者的抑郁癥狀，但是會(huì)造成分離性幻覺、成癮等副作用，極大地限制了其臨床應(yīng)用[5]。因此，深入了解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，尋求更好的治療手段及合適的靶分子，對(duì)提高患者生存質(zhì)量具有重要意義。

近年來，對(duì)于抑郁癥大腦中膠質(zhì)細(xì)胞變化的研究成為關(guān)注的熱點(diǎn)。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)數(shù)量最多、分布最廣的膠質(zhì)細(xì)胞，可參與調(diào)節(jié)血腦屏障的形成和維護(hù)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸形成，影響神經(jīng)元的發(fā)育和可塑性[6]。以往研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁癥病理生理過程中發(fā)揮重要功能，已成為抗抑郁藥物篩選的靶細(xì)胞[7]，但是星形膠質(zhì)細(xì)胞參與抑郁癥發(fā)病的具體機(jī)制尚不完全清楚。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system, ECS)作為一種潛在的治療靶點(diǎn)，在治療癲癇、帕金森癥、阿爾茨海默病等疾病中的作用已被證實(shí)[8]。有研究表明，ECS可通過介導(dǎo)不同腦區(qū)相關(guān)疾病的發(fā)展過程，在行為和情緒調(diào)控中發(fā)揮重要作用，而作為ECS中重要組成部分的CB1R參與了抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展[9]。研究發(fā)現(xiàn)，CB1R可表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能活動(dòng)。因此，本文旨在回顧內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的組成、CB1R和星形膠質(zhì)細(xì)胞在治療抑郁癥中的作用以及CB1R參與調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

ECS作為一個(gè)脂質(zhì)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織，參與情緒、認(rèn)知等精神功能以及免疫功能的調(diào)控[10]。ECS由大麻素受體(cannabinoid receptor, CBR)、內(nèi)源性大麻素(endogenous cannabinoids, eCB)、N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide, AEA)和2-花生酰甘油(2-arachidonoylglycerol, 2-AG)以及參與eCB合成、降解相關(guān)的酶類，如脂肪酸酰胺水解酶(與AEA降解相關(guān))、單酰甘油脂肪酶(與2-AG降解相關(guān))構(gòu)成。

研究表明，內(nèi)源性大麻素的生物合成和失活均受到了大麻素受體以及相關(guān)酶等復(fù)雜信號(hào)系統(tǒng)的調(diào)控。內(nèi)源性大麻素受體有兩種主要類型：1990年克隆的CB1R和1993年克隆的大麻素受體2(cannabinoid type 2 receptor, CB2R)。CB1R和CB2R均為代謝型跨膜G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptor, GPCR)[11]。此外，有證據(jù)表明還有其他類型的內(nèi)源性大麻素受體存在，如孤兒G蛋白偶聯(lián)受體GPR18、GPR55和GPR119[12-13]。CB1R在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量存在，特別是在海馬、前額葉皮質(zhì)、基底節(jié)、小腦、杏仁核、脊髓等；在外周，CB1R在心臟、肝臟、肺、腎臟、卵巢、睪丸、胃腸道等周圍組織和器官中也有表達(dá)。CB2R雖然在額葉皮層、紋狀體、基底神經(jīng)節(jié)、海馬等大腦區(qū)域也有少量表達(dá)，但主要分布于外周免疫系統(tǒng)，如脾臟邊緣區(qū)、免疫細(xì)胞、扁桃體等[14-15]。

內(nèi)源性大麻素受體的發(fā)現(xiàn)和鑒定開啟了內(nèi)源性配體的研究。內(nèi)源性大麻素，具有與天然大麻素—四氫大麻酚(tetrahydrocanna-binol, THC)極為相似的三維結(jié)構(gòu)，屬于Ω-6多不飽和脂肪酸的衍生物。與傳統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)不同，內(nèi)源性大麻素不溶于水(由于其脂質(zhì)結(jié)構(gòu))，也不儲(chǔ)存在突觸囊泡中，而是在機(jī)體受到某些刺激后由突觸后膜按需合成和釋放，釋放后的內(nèi)源性大麻素通過擴(kuò)散的方式到達(dá)突觸前膜，與突觸前膜上的內(nèi)源性大麻素受體結(jié)合，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，如抑制谷氨酸、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)、去甲腎上腺素、血清素等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[16]?？偟膩碚f，內(nèi)源性大麻素及其受體在各個(gè)組織中執(zhí)行不同的任務(wù)，共同參與維持機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的穩(wěn)定，使得機(jī)體在各個(gè)層面保持動(dòng)態(tài)平衡。近年來，ECS在多種類型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究受到廣泛關(guān)注，尤其是CB1R在抑郁癥中的作用日益得到重視。

2 CB1R在抑郁癥中的作用

以往研究已證實(shí)ECS可參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和治療機(jī)制[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，在直接參與情緒控制的大腦結(jié)構(gòu)如海馬、杏仁核和伏隔核中，可以觀察到高密度分布的CB1R[18]。臨床研究報(bào)道，部分服用過CB1R拮抗劑利莫班納的患者可出現(xiàn)抑郁癥狀[19]，這提示CB1R的功能異常可能參與了抑郁癥的發(fā)病。同時(shí)，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示出CB1R參與抑郁癥發(fā)病的證據(jù)。Bambico等[17]在社會(huì)挫敗應(yīng)激抑郁動(dòng)物模型中觀察到小鼠腦內(nèi)CB1R表達(dá)降低。慢性不可預(yù)知性應(yīng)激(chronic unpredictable stress, CUS)抑郁模型大鼠海馬內(nèi)CB1R的表達(dá)顯著下調(diào)，而這種變化可被抗抑郁治療逆轉(zhuǎn)[20]。這提示CB1R的表達(dá)水平下降與抑郁樣行為密切相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，通過基因敲除或者藥物損害內(nèi)源性大麻素信號(hào)通路會(huì)誘發(fā)動(dòng)物的抑郁樣行為[21]，阻斷CB1R信號(hào)通路會(huì)導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物快感缺乏[22]、焦慮、高警覺性[23-24]以及應(yīng)激時(shí)的消極應(yīng)對(duì)[25]等表現(xiàn)。此外，Shen等敲降正常小鼠杏仁核膽囊收縮素陽性神經(jīng)元與伏隔核多巴胺受體2型抑制性神經(jīng)元上的CB1R后，小鼠對(duì)應(yīng)激壓力敏感性增強(qiáng)，更易表現(xiàn)出抑郁樣的行為表型[26]。上述研究提示，CB1R的功能缺失參與了動(dòng)物抑郁樣行為的發(fā)生，而關(guān)于其具體的分子機(jī)制，有研究顯示，這可能與CB1R信號(hào)通路受損會(huì)增加基礎(chǔ)狀態(tài)及應(yīng)激狀態(tài)下下丘腦-垂體-腎上腺素軸的活性，抑制海馬的神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)有關(guān)[27]。這一觀點(diǎn)在Aso等研究中得到了證實(shí)，即實(shí)驗(yàn)小鼠在接受懸尾測(cè)試時(shí)，缺乏CB1R的小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)烈的絕望行為，而海馬區(qū)給予腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)則消除了這一絕望行為[28]。另一方面，一些研究學(xué)者指出，直接或間接激活CB1R具有抗抑郁的潛力。在社交孤立模型動(dòng)物中，使用CB1R激動(dòng)劑激活海馬齒狀回CB1R可產(chǎn)生抗抑郁作用[29]。另外，抗抑郁藥物氟西汀可以預(yù)防慢性應(yīng)激造成的伏核區(qū)eCB/CB1R介導(dǎo)的信號(hào)傳遞功能降低和抑郁樣行為的發(fā)生[30]。綜合以上研究結(jié)果提示，CB1R在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展及治療中具有重要作用，但其內(nèi)在調(diào)節(jié)機(jī)制或作用靶細(xì)胞有待進(jìn)一步探索。

3 抑郁癥中星形膠質(zhì)細(xì)胞的改變

星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)數(shù)量最多、分布最廣泛的膠質(zhì)細(xì)胞,其結(jié)構(gòu)形態(tài)復(fù)雜，通過縫隙連接形成星形膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，與神經(jīng)元突觸、血管和其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行相互作用[31]。星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過細(xì)胞膜上不同神經(jīng)遞質(zhì)受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，來監(jiān)測(cè)并調(diào)節(jié)神經(jīng)元的突觸信號(hào)活動(dòng)[32]。大量研究表明，抑郁癥可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生顯著的病理性改變。與其他神經(jīng)退行性疾病相比，如癲癇、阿爾茨海默病腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞改變主要表現(xiàn)為反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、膠質(zhì)瘢痕形成[33-34]，抑郁癥腦內(nèi)不存在星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，而主要表現(xiàn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞的密度、形態(tài)、蛋白質(zhì)表達(dá)和膜通道功能等的變化[35]。

3.1 抑郁癥中星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)學(xué)改變

膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物，參與細(xì)胞骨架的構(gòu)成并維持其張力強(qiáng)度。臨床研究發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者死后的大腦內(nèi)GFAP表達(dá)減少，腹側(cè)前額葉皮質(zhì)[36]、前扣帶回[37]、杏仁核[38]等腦區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞的密度降低。同時(shí)，大量實(shí)驗(yàn)室研究也提供了抑郁癥動(dòng)物模型腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和數(shù)量變化的證據(jù)：慢性不可預(yù)知性應(yīng)激(CUS)抑郁癥模型大鼠海馬區(qū)GFAP表達(dá)降低和GFAP陽性細(xì)胞的數(shù)量減少[39]；重復(fù)注射皮質(zhì)酮引起抑郁模型小鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞突起長度縮短，GFAP蛋白表達(dá)降低[40]；慢性應(yīng)激降低了樹鼩海馬內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，而使用抗抑郁藥物氟西汀后這一改變被逆轉(zhuǎn)[41]。此外，Pinheiro等[42]發(fā)現(xiàn)，CUS模型大鼠腦內(nèi)新生星形膠質(zhì)細(xì)胞減少，Zhao等[43]發(fā)現(xiàn)，CUS模型小鼠前額葉皮質(zhì)內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡增加。由此表明，抑郁癥發(fā)生后腦內(nèi)存在星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量及形態(tài)的變化，并且這種數(shù)量的減少可能與星形膠質(zhì)細(xì)胞新生障礙或凋亡增加相關(guān)。綜上，抑郁癥中星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和形態(tài)確實(shí)發(fā)生了顯著變化，但是這種變化與抑郁癥發(fā)病之間的因果關(guān)系仍未可知。此外，其形態(tài)數(shù)量的改變是否伴隨著星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能異常也有待進(jìn)一步研究。

3.2 抑郁癥中星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能的改變

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，由谷氨酸能神經(jīng)元釋放到突觸間隙中，若細(xì)胞外谷氨酸水平增高可誘發(fā)靶神經(jīng)元的嚴(yán)重?fù)p傷。當(dāng)代病理生理學(xué)認(rèn)為神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的失衡，尤其是谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的異常是導(dǎo)致包括重度抑郁癥在內(nèi)的主要精神疾病發(fā)病的主要機(jī)制[44]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是參與腦內(nèi)谷氨酸代謝的主要細(xì)胞[45]。星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1和2(excitatory amino acid transporters 1, EAAT1；excitatory amino acid transporters 2, EAAT2)攝取谷氨酸，并通過谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase, GS)將其轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺從而對(duì)細(xì)胞間隙興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸含量及谷氨酸/谷胺酰胺循環(huán)進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)[46]。臨床神經(jīng)成像和尸體解剖研究中發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者血漿[47]、大腦額葉皮質(zhì)[48-49]中谷氨酸水平顯著升高。另一方面，在抑郁模型動(dòng)物研究中，Galán等[50]發(fā)現(xiàn)，抑郁模型大鼠海馬星形細(xì)胞的谷氨酸傳遞功能失調(diào)，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glutamate transporter, GLAST)蛋白表達(dá)降低。Liu等[51]發(fā)現(xiàn)，CUS抑郁模型小鼠前額葉皮質(zhì)EAAT1、EAAT2蛋白表達(dá)下降。由此證明，抑郁癥中星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的谷氨酸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能發(fā)生障礙。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在成年大鼠額葉皮質(zhì)內(nèi)注射L-α-氨基己二酸可消融星形膠質(zhì)細(xì)胞，降低其數(shù)量并誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)類似慢性應(yīng)激的抑郁樣行為[52]。使用谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(glutamate transporter-1, GLT-1) 抑制劑雙氫紅藻氨酸鹽可阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取而誘導(dǎo)出抑郁樣表型，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可出現(xiàn)快感缺乏和認(rèn)知功能障礙[53]。由此表明，降低星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量或阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取均可誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)抑郁樣表型。還有研究發(fā)現(xiàn)，去氫駱駝蓬堿可通過提高CUS抑郁模型小鼠海馬和前額皮質(zhì)GLT-1的蛋白表達(dá)水平，阻止CUS誘導(dǎo)的GFAP蛋白表達(dá)的降低，從而產(chǎn)生抗抑郁的作用[54]。使用谷氨酸調(diào)節(jié)藥物利魯唑可通過上調(diào)CUS模型大鼠前額葉皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP和GLT-1 mRNA表達(dá)促進(jìn)谷氨酸清除，從而改善大鼠的抑郁樣行為[55]。此外，Liu[51]等發(fā)現(xiàn)，中藥逍遙散可通過逆轉(zhuǎn)CUMS抑郁模型小鼠前額葉皮質(zhì)中GFAP、EAAT1、EAAT2蛋白表達(dá)的下降從而改善星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能來減輕谷氨酸誘導(dǎo)的額葉神經(jīng)元損傷，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用。以上研究均證實(shí)，改善星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能有可能是治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)。

3.3 抑郁癥中星形膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)控糖代謝功能的改變

大腦功能幾乎完全由葡萄糖提供能量，葡萄糖可參與ATP的產(chǎn)生、氧化應(yīng)激管理、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)節(jié)因子和結(jié)構(gòu)成分的合成等[56-57]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦攝取血液葡萄糖的最初部位，其終足上含有大量葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體,可以將大部分葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中[58]。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大腦活動(dòng)增加時(shí)，葡萄糖和氧氣消耗之間出現(xiàn)不平衡，因而發(fā)生有氧糖酵解，引起乳酸增加[59-60]。此時(shí)，乳酸充當(dāng)神經(jīng)元的替代能源，對(duì)大腦正常功能的維持和穩(wěn)定發(fā)揮重要作用[61]。雖然乳酸在大腦中的細(xì)胞來源和特定作用一直備受爭論，但大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究都表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)乳酸的主要生產(chǎn)者，而神經(jīng)元是腦內(nèi)乳酸的主要消費(fèi)者[62-63]。腦內(nèi)葡萄糖主要通過星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解代謝，提供乳酸作為神經(jīng)元能量需求[64]。大量證據(jù)表明，重度抑郁癥患者大腦中，如皮層[65]、杏仁核[66]、海馬[67]等參與情緒處理和認(rèn)知功能的腦區(qū)存在葡萄糖代謝缺陷?；谛切文z質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)糖代謝的重要地位，星形膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖代謝異?？赡苁且鹨钟舭Y發(fā)生的重要因素[68]。有研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的抑郁癥大鼠前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex, PFC)中，皮質(zhì)酮通過刺激星形細(xì)胞硫氧還蛋白結(jié)合蛋白過表達(dá)來阻斷GLUT介導(dǎo)的星形細(xì)胞葡萄糖攝取，從而產(chǎn)生抑郁樣行為[69]。此外，Allaman等[70]在研究抗抑郁藥(氟西汀和帕羅西汀)對(duì)皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖代謝的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞中加入抗抑郁藥后，可通過血清素非依賴性途徑調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的葡萄糖代謝，增加葡萄糖利用和乳酸釋放，從而有助于神經(jīng)元的營養(yǎng)和代謝恢復(fù)至正常水平。以上研究提示，星形膠質(zhì)細(xì)胞參與的糖代謝功能可能參與抑郁癥的發(fā)病及治療。與此同時(shí),也有研究表明，包括認(rèn)知行為療法[71]、電休克療法[72]和經(jīng)顱磁刺激[73]在內(nèi)的幾種抗抑郁治療方法均可逆轉(zhuǎn)抑郁癥患者的葡萄糖代謝障礙，但其具體機(jī)制是否是以星形膠質(zhì)細(xì)胞為作用靶點(diǎn)仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

4 CB1R參與調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能

4.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞上CB1R的表達(dá)

以往研究發(fā)現(xiàn),CB1R在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞上均有表達(dá)，雖然CB1R在星形膠質(zhì)細(xì)胞上的表達(dá)量略低于神經(jīng)元[74]，但其分布范圍較廣。研究發(fā)現(xiàn),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的海馬[75]、尾狀核[76]、新皮層[77]、脊髓[78]等區(qū)域內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞上均有CB1R的表達(dá)。更重要的是，特異性敲除或激活星形膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1R可影響星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)功能的改變[79-81]。星形膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1R與神經(jīng)元的CB1R通過不同的信號(hào)通路發(fā)揮作用。研究表明，激活神經(jīng)元上的CB1R 可通過G蛋白偶聯(lián)的Gi/o信號(hào)，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)，激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)，抑制電壓門控Ca2+通道開放，從而減少興奮性遞質(zhì)的釋放[82]。而激活星形膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1R 可通過與磷脂酶 C (Phospholipase C, PLC) 的 Gαq/11 蛋白偶聯(lián)，使1,4,5-三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-trisphosphate,IP3)與其特異性受體結(jié)合后，PLC依賴性Ca2+從內(nèi)部存儲(chǔ)動(dòng)員，從而引起星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞體和突起中Ca2+增加，刺激興奮性遞質(zhì)的釋放[83]。由此表明，CB1R 信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生的不同生物學(xué)效應(yīng)取決于不同的細(xì)胞類型。此外，在亞細(xì)胞水平，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的 CB1R 已被證明是不僅位于細(xì)胞質(zhì)膜，而且還與線粒體等細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器相關(guān)[80]。這些研究進(jìn)一步增加了星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1R 依賴性調(diào)節(jié)的復(fù)雜性,有助于進(jìn)一步了解大麻素受體對(duì)大腦功能的多種影響。

4.2 CB1R參與星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，星形膠質(zhì)細(xì)胞可檢測(cè)和抵御有毒物質(zhì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的侵害。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過吸收細(xì)胞外介質(zhì)中的代謝廢物和細(xì)胞外信號(hào)分子，來保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[84]。星形膠質(zhì)細(xì)胞中包含各種神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸)的快速轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其中主要包括GLT-1和GLAST[85-86]。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可快速清除已經(jīng)釋放到突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)，該作用對(duì)突觸傳遞的終止和維持神經(jīng)元的興奮性至關(guān)重要[87]。由于谷氨酸受體的過度刺激對(duì)神經(jīng)元具有毒性，因此,缺乏有效的谷氨酸去除機(jī)制將會(huì)導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元損傷，所以星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取功能對(duì)于保護(hù)神經(jīng)元免受興奮毒性的傷害十分重要[86]。研究表明，ECS在神經(jīng)保護(hù)中具有不可或缺的作用，能夠防止一些興奮和神經(jīng)刺激直接作用于神經(jīng)元，且該保護(hù)作用中的部分機(jī)制是通過直接調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的信號(hào)傳遞來實(shí)現(xiàn)的。Monory等[88]觀察到海馬谷氨酸能神經(jīng)元CB1R不僅可以直接調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性，而且CB1R的活性也可能參與調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)酸性氨基酸(如谷氨酸和天冬氨酸)的攝取能力。Shivachar等[89]觀察到,CB1R激動(dòng)劑可抑制體外培養(yǎng)大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)D-天冬氨酸的攝取。此外，Coiret等[90]通過阻斷星形細(xì)胞CB1R的表達(dá)可以減少海馬腦片的癲癇樣放電活動(dòng)。另一方面，也有研究表明,激活海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1R可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞依賴性谷氨酰胺傳遞的激活[83,91]。雖然,關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞的CB1R在調(diào)節(jié)興奮性氨基酸的作用機(jī)制尚未完全闡明，但這些結(jié)果提示,星形膠質(zhì)細(xì)胞的CB1R可能對(duì)興奮的傳播和興奮毒性進(jìn)行雙向控制。

葡萄糖是大腦中主要和必需的能量來源。以往研究表明，CB1R可參與調(diào)節(jié)大腦葡萄糖的動(dòng)態(tài)變化[92-94]。有研究表明，CB1R敲除的小鼠皮質(zhì)和海馬內(nèi)葡萄糖攝取顯著降低[92-93]。Pedro等[94]在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中觀察到,糖尿病模型大鼠額葉皮層中CB1R表達(dá)和葡萄糖代謝出現(xiàn)雙相變化：在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病的第2周大鼠額葉皮質(zhì)CB1R蛋白表達(dá)水平上升，葡萄糖攝取減少；第4周CB1R蛋白表達(dá)明顯下降，但葡萄糖攝取率增加，而第8周CB1R不再參與調(diào)節(jié)葡萄糖攝取，CB1R蛋白水平恢復(fù)正常。在體外實(shí)驗(yàn)中，使用非選擇性CB1R激動(dòng)劑WIN55212-2和CB1R選擇性激動(dòng)劑ACEA可恢復(fù)額葉皮質(zhì)切片中葡萄糖攝取的早期減少，而CB1R選擇性拮抗劑O-2050則會(huì)加劇這種情況。由此可以看出,CB1R在腦內(nèi)葡萄糖攝取過程中發(fā)揮重要作用。另一方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)控糖代謝已被證實(shí)，Sánchez等[95]在體外實(shí)驗(yàn)研究觀察到,星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的THC 可能通過激活CB1R,從而提高星形膠質(zhì)細(xì)胞中的葡萄糖氧化速率和糖原含量。Blázquez等[96]同樣證實(shí),大鼠皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1R激活可增加葡萄糖氧化和生酮的速率。以上研究結(jié)果初步表明,CB1R參與星形膠質(zhì)細(xì)胞糖代謝的調(diào)節(jié)，但星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1R 介導(dǎo)的大腦功能變化仍需要進(jìn)深入研究。

5 星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1R在抑郁癥中的作用

星形膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁癥發(fā)生、發(fā)展中具有的重要作用已被證實(shí)。有研究表明，重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS)治療抑郁癥的內(nèi)在機(jī)制可能與星形膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1R表達(dá)相關(guān)。Xue等[97]在CUS模型大鼠進(jìn)行連續(xù)7天不同頻率(低，中，高)rTMS治療后發(fā)現(xiàn)，只有高頻rTMS可以改善CUS大鼠的抑郁樣行為，并且高頻rTMS改善CUS大鼠抑郁樣行為的同時(shí)增加了海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中CB1R的表達(dá)；而敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞中CB1R后，高頻rTMS對(duì)模型大鼠的抗抑郁作用消失。由此推測(cè)，高頻rTMS可能通過上調(diào)海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞上CB1R的表達(dá)來發(fā)揮抗抑郁作用；結(jié)合上述研究還需考慮到不同強(qiáng)度和時(shí)間對(duì) ECS 激活產(chǎn)生的不同生物學(xué)效應(yīng)。此外，Jimenez等[98]發(fā)現(xiàn)，激活與線粒體膜相關(guān)的小鼠星形膠質(zhì)1型大麻素受體(type-1 cannabinoid receptors associated with mitochondrial membranes， mtCB 1)可阻礙葡萄糖代謝和大腦中乳酸的產(chǎn)生，引起小鼠神經(jīng)功能改變，從而損害小鼠的社交行為；同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)激活mtCB1R可抑制線粒體內(nèi) cAMP/PKA 信號(hào)傳導(dǎo)并降低復(fù)合物 I 亞基 NDUFS4 的磷酸化水平，這極大地影響了星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)信號(hào)線粒體復(fù)合物I的穩(wěn)定性和功能。由此可見，星形膠質(zhì)細(xì)胞 mtCB1R 激活可致星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解能力和乳酸釋放降低，進(jìn)而引起小鼠神經(jīng)元能量代謝障礙并引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)抑郁樣行為改變。以上研究均提示，星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1R參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展，然而由于動(dòng)物模型、實(shí)驗(yàn)方法以及星形膠質(zhì)細(xì)胞上不同部位CB1R的作用差異可能引起研究結(jié)果的不同，因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1R在抑郁中的作用及其伴隨的信號(hào)分子功能變化和后續(xù)效應(yīng)仍需要進(jìn)一步探討。

6 存在的問題及展望

以往研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和功能改變與抑郁癥的病理發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。CB1R參與抑郁癥病理改變及治療機(jī)制，且CB1R參與調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)以及糖代謝功能。但關(guān)于CB1R參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制是否與其調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和功能有關(guān)，目前僅有少量研究報(bào)道且研究較為局限。因此，亟需探討CB1R對(duì)抑郁癥腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞作用，以進(jìn)一步明確內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)特別是CB1R在抑郁癥的發(fā)病及治療中的作用機(jī)制，為尋找防治抑郁癥的新靶點(diǎn)和新手段提供重要的科學(xué)依據(jù)。