人類如何應(yīng)對新冠病毒變異？

霍思伊

1月13日，在法國圣艾蒂安，壓護人員為民眾進(jìn)行新冠病毒測試。法國當(dāng)日公布的數(shù)據(jù)顯示，該國境內(nèi)已經(jīng)發(fā)觀約47例變異病毒感染病例。圖/人民視覺

時間進(jìn)入2021年1月，世界仿佛又回到了2020年年初的樣子。世衛(wèi)組織的最新數(shù)據(jù)顯示，有超過2.3億歐洲人正生活在全國封禁中。各國的疫情數(shù)字不斷刷新最高紀(jì)錄。截至1月19日，據(jù)美國約翰·霍普金斯大學(xué)數(shù)據(jù)，全球已累計確診新冠9567.6萬人，死亡人數(shù)達(dá)204.4萬人。美國的確診和死亡人數(shù)仍是全球最高，累計確診約2408萬人，死亡39.9萬人，已經(jīng)超過了美國在“二戰(zhàn)”中的戰(zhàn)死總?cè)藬?shù)。英國自2020年12月初開始，疫情曲線經(jīng)歷了大流行以來最急劇的攀升，每日新增確診病例在一周內(nèi)幾乎翻了兩番。截至1月19日，英國累計確診344.3萬人，死亡達(dá)8.9萬人。

這些數(shù)字背后的推手，是一種“傳染性增強了40%～70%”的新冠變異病毒，于2020年12月14日被英國發(fā)現(xiàn)。新冠病毒和所有其他病毒一樣，自誕生以來一直在不斷變異，這是病毒演化的正常規(guī)律，但只有少數(shù)變異會較明顯地改變病毒的傳播模式。

在2020年的最后一天，世界衛(wèi)生組織通報了已發(fā)現(xiàn)的新冠病毒的四種主要變體。第一種是D614G突變，在2020年1月底至2月初被發(fā)現(xiàn)，并逐漸成為全球主要傳播的新冠流行株。第二種是在丹麥發(fā)現(xiàn)的一種與水貂相關(guān)的變異株，但沒有廣泛傳播。另外兩種則是2020年12月分別在英國和南非發(fā)現(xiàn)的變異病毒。除丹麥變體外，其他三種變體都有更強的傳播力。

對世界影響最大的是英國變體，截至2021年1月8日，全球已有45個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)了這種變異病毒的流行。盡管疫苗已經(jīng)開始在多國接種，但變異病毒的出現(xiàn)，令疫苗的效力與接種策略又面臨變數(shù)。專家普遍認(rèn)為，人類世界現(xiàn)在正進(jìn)入一個不可預(yù)測的發(fā)展階段。

“前所未有”的變異

英國發(fā)現(xiàn)的病毒變體被命名為B.1.1.7。英國首相鮑里斯·約翰遜在2020年12月19日發(fā)表全國講話時說：“盡管存在相當(dāng)大的不確定性，但變異毒株的傳播率可能比原來的毒株高70%?！?/p>

從科學(xué)角度說，這個表述是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?，因?0%這個數(shù)字只是基于數(shù)學(xué)模型估計，還沒有得到實驗室的證實。對約翰遜而言，拋出一個引人注目的數(shù)字，既可以讓英國民眾更加警惕，也為之后封鎖措施的升級做鋪墊，在政治上的意義更大。

那么，究竟英國變體的傳染性有多強？如何才能有得出更準(zhǔn)確的數(shù)字？世衛(wèi)組織給出了一個更寬泛的估算：估計B.1.1.7的傳染性增加了40%～70%，傳播指數(shù)將達(dá)到1.5～1.7之間，比原來的新冠病毒1.1的傳播指數(shù)高了0.4～0.6。這些估算的最直接依據(jù)來自英國短期內(nèi)確診新冠人數(shù)的激增。

在排除了管控措施放松等干擾因素后，倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)院的數(shù)學(xué)模型助理教授尼古拉斯·戴維斯則指出：B.1.1.7的傳染性增加了56%。一些專家認(rèn)為這個數(shù)字更接近真實情況，但更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)論還需結(jié)合實驗室的分子生物學(xué)觀測。

德國華裔病毒學(xué)家、埃森大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒研究所教授陸蒙吉對《中國新聞周刊》指出，從病毒學(xué)的角度來講，影響其傳播力的最重要一點就是病毒跟受體的結(jié)合，如果在實驗室中觀察到，變體病毒可以更好地入侵培養(yǎng)細(xì)胞，就證明它的感染力更強。

英國愛丁堡大學(xué)教授安德魯·蘭巴特對變體B.1.1.7基因序列的分析表明，由于這種突變株上發(fā)生了三個重要的特殊突變，使它和受體細(xì)胞的結(jié)合能力增強。

他在論文《對英國新冠病毒變體上刺突蛋白突變的初步基因特征分析》中指出，B.1.1.7變體有23個突變。其中，最重要的突變是在刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD）中的N501Y突變。

新冠病毒通過自己的刺突蛋白，與人體細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）相結(jié)合來入侵人體。但刺突蛋白上又分為不同區(qū)域，其中能與ACE2相結(jié)合的部位，叫做受體結(jié)合結(jié)域（RBD），上面又有很多不同的點位。實驗數(shù)據(jù)表明，突變N501Y可以增加其與ACE2的結(jié)合力，也就是可以讓新冠病毒和人體細(xì)胞更好地結(jié)合，從而增強了它的感染力。

另外一個點位的P681H突變同樣增加與ACE2受體的結(jié)合力。第三個關(guān)鍵突變是第69和70位點上的基因片段缺失，體外研究表明，這一突變可能有利于病毒逃逸宿主的免疫反應(yīng)。

在全球的新冠病毒基因數(shù)據(jù)庫中，記錄了自大流行以來，新冠病毒基因序列的演變譜系。但英國發(fā)現(xiàn)的變異非常特殊，在23個突變點位中，有14個都是此前沒有記錄過的突變，蘭巴特在論文中寫道：“這是前所未有的?！?/p>

他指出，大多數(shù)新冠病毒的變體只有幾個變異點，而且，這種突變是以相對固定的速率進(jìn)行。研究表明，新冠病毒的演化規(guī)律是以每月1～2個突變的速率不斷累積，這個突變速度是流感病毒的二分之一，HIV的四分之一，換句話說，新冠的突變速度與其“同行”相比，并不算快。

除了病毒和受體的結(jié)合能力以外，陸蒙吉還指出，要想進(jìn)一步考察變體病毒感染力的增強情況，還要看它入侵后在人體內(nèi)的存活情況，在鼻子、咽喉和肺部的病毒載量是否會增加，因為病毒載量增加了，傳播力也就增強了。這些都需要更多臨床數(shù)據(jù)支撐，所以后續(xù)要通過持續(xù)檢測來得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。

雖然英國變異病毒的傳播性與以往比增強了很多，但幸運的是，英國政府和世衛(wèi)組織均表示，無論從患者的癥狀、住院率還是死亡率看，目前還沒有證據(jù)顯示這種變體的致病性有明顯變化。

疫苗還有效嗎？

在全球剛進(jìn)入疫苗時代的第一個月，就傳來病毒變異的壞消息。一個自然產(chǎn)生的問題便是：病毒變異后，疫苗還有沒有用？

目前，全球共有四款疫苗被正式審批授權(quán)，輝瑞/BioNTech和Moderna的兩款mRNA疫苗、牛津/阿斯利康的腺病毒疫苗和中國國藥的滅活疫苗。

1月7日，輝瑞發(fā)布的一份研究報告顯示，他們測試了輝瑞疫苗對英國和南非變異病毒的有效性，結(jié)果顯示疫苗并沒有失效。實驗的具體做法是，用已經(jīng)接種了輝瑞疫苗的20個人的血清抗體去中和變異病毒。由于在英國和南非的變異株中發(fā)現(xiàn)了一種共同的突變，即N501Y突變，因此研究人員模擬出一種擁有這個突變的病毒，觀察血清抗體是否能對它發(fā)生作用。但這種做法有一定的局限性，因為N501Y突變只是英國病毒變體23個突變中的一個，雖然它在改變病毒的特征上是最關(guān)鍵的。因此，研究人員正在計劃繼續(xù)測試英國和南非變體上的其他突變，以獲得更多數(shù)據(jù)。

與輝瑞合作進(jìn)行這項研究的是美國得克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授史佩勇。他對《中國新聞周刊》解釋說，疫苗對病毒的變異有比較大的余地，因為疫苗發(fā)揮作用的原理是通過激發(fā)人體全身的免疫反應(yīng)，這個過程中人體會產(chǎn)生許多不同類型的中和抗體，刺突蛋白上單一位點的變異只是破壞了對應(yīng)區(qū)域的單一抗體，但還有許多針對其他區(qū)域的抗體，它們?nèi)匀荒軌虬l(fā)揮作用。

國藥集團中國生物技術(shù)股份有限公司董事長楊曉明則在近日接受媒體采訪時表示，針對國藥集團中國生物研發(fā)的滅活疫苗的抗病毒能力，國藥已經(jīng)對全球不同來源的新冠毒株做了交叉中和保護試驗。從得到的數(shù)據(jù)看，是廣譜保護的，對來自全球不同地區(qū)的毒株都有很好的交叉中和。而針對在英國發(fā)現(xiàn)的變異株的測試，目前也在進(jìn)行相關(guān)測試，“初步結(jié)果還不錯”。

在史佩勇看來，受病毒變異影響最大的是治療性單克隆抗體藥物，因為單克隆抗體只針對病毒刺突蛋白上的一個目標(biāo)抗原表位產(chǎn)生抗體，所以非常脆弱，只要在這個區(qū)域有一個變異，就會削弱抗體的中和效果。在此之前，單克隆抗體藥物被寄予厚望，美國《科學(xué)》雜志網(wǎng)站曾刊文指出，單克隆抗體可能比瑞德西韋、地塞米松等有助治療新冠的藥物更有效。特朗普感染新冠后接受的就是兩種單克隆抗體的組合療法。

疫苗是通過激活人體的免疫反應(yīng)，也就是細(xì)胞免疫和體液免疫來發(fā)揮作用。曾在美國FDA就職的疫苗主審官員余力博士解釋說，體液免疫是一種抗體介導(dǎo)的免疫，抗體可以直接中和病毒本身，所以在評估疫苗的有效時經(jīng)常使用的一個指標(biāo)是“中和抗體滴度”。理論上，疫苗激發(fā)人體產(chǎn)生的中和抗體滴度越高，有效性就越強。但體液免疫的主要目的是阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞，而人體的免疫反應(yīng)主要依靠T細(xì)胞免疫來實現(xiàn)對病毒的清除，而且細(xì)胞免疫還有記憶免疫反應(yīng)，可以阻止人體二次感染。

因此，陸蒙吉指出，評估一款疫苗抵抗變異病毒的能力，主要看它可以誘導(dǎo)出人體免疫反應(yīng)的多樣性，最關(guān)鍵的，是誘導(dǎo)人體產(chǎn)生T細(xì)胞免疫反應(yīng)的能力。他進(jìn)而指出，mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗都可以誘導(dǎo)出體液免疫和細(xì)胞免疫，而滅活疫苗只能誘導(dǎo)出體液免疫，也就是產(chǎn)生中和抗體。蛋白重組疫苗抗病毒變異的能力和滅活疫苗差不多。

陸蒙吉還表示，新冠病毒的突變不是沒有限度的，在很多關(guān)鍵的位點是沒有辦法突變的。因為當(dāng)突變到一定程度，為逃逸人體的抗體反應(yīng)，病毒表面識別受體細(xì)胞的能力就會被極大地削弱，也就是和宿主細(xì)胞的結(jié)合力下降，致病性也會下降，當(dāng)下降到一定程度，它可能就成為人體的一部分，也就因此“消失”了。

陸蒙吉說，長期來看，病毒在不同群體間可能通過“緩慢的逃逸”而留下某種免疫印跡，也就是說，病毒會有針對性地在一個特定群體間進(jìn)行一種特定方向性的進(jìn)化。比如在亞洲人和歐洲人之間，病毒的演化會形成不同的突變譜系。但這個過程很緩慢，一般是幾年或在十年以內(nèi)。從短期來看，新冠病毒的突變更多還是朝著增強傳播力的方向進(jìn)化，而非逃逸人體的抗體反應(yīng)。

雖然短期內(nèi)人類不用擔(dān)心疫苗失效，但英國變體在全球加速流行的趨勢仍引發(fā)了專家們的擔(dān)憂?！皢我坏耐蛔儯赡懿粫茐囊呙绲男Я?，但一旦有很多突變，就是另一回事了?！笔放逵逻@樣說道。

1月15日，在巴西亞馬孫州馬瑙斯，新冠確診患者的親屬們?yōu)榛颊哔徺I氧氣，巴西衛(wèi)生部15日宣布，亞馬孫州確診首例由當(dāng)?shù)匕l(fā)現(xiàn)的變異新冠病毒導(dǎo)致的二次感染病例。圖/路透

為應(yīng)對日益嚴(yán)峻的新冠投情，英國英格蘭和蘇格蘭地區(qū)1月4日宣布從當(dāng)晚開始買施“禁足”措施。這是自疫情暴發(fā)以來英格蘭地區(qū)第三次大范圍“禁足”。圖/人民視覺

1月17日，比利時西北部小鎮(zhèn)豪特許爾斯特一家養(yǎng)老腕發(fā)現(xiàn)變異新冠病毒聚集性感染，超過100人確診。圖/人民視覺

他指出，當(dāng)病毒的突變積累到一定程度，會存在讓疫苗失效的可能性。但究竟是“何種程度”很難預(yù)測，所以必須要對感染人群中流行的毒株進(jìn)行持續(xù)的、密切的基因測序，這不僅需要高通量基因測序設(shè)備、受過專業(yè)培訓(xùn)的人員和重組的資金，還需要建立一整套可以及時響應(yīng)的監(jiān)測體系和上下打通的數(shù)據(jù)庫。

這次在英國發(fā)現(xiàn)變異毒株，并不意味著它的源頭就在英國，主要是因為英國擁有全球最強大的病毒變異監(jiān)測系統(tǒng)，遠(yuǎn)超其他國家，因此可以更及時地識別出變異病毒。為提高病毒測序效率，英國專門成立了Covid-19基因組學(xué)聯(lián)盟（COG-UK），英國政府為其投入了2000萬英鎊，匯集了該國四大公共衛(wèi)生機構(gòu)、多個地區(qū)性大學(xué)分子生物學(xué)中心和大型的測序中心。

根據(jù)全球新冠基因序列共享數(shù)據(jù)庫GISAID和GenBank，截至2021年1月14日，英國一共測序了超過15萬個病毒樣本，幾乎是全球所有國家測序的一半。美國共測序72427個，在總量上處于全球第二。

但光看測序量并不能說明問題，還要看各國的測序量與其檢測陽性的樣本總量之比。比如，根據(jù)中科院北京基因組研究所的統(tǒng)計，截至2021年1月13日，中國共測序2071個。考慮到中國自武漢疫情之后的病例總數(shù)就很少了，這一數(shù)字也算合理。

重新設(shè)計疫苗需要多久？

面對不斷變異的病毒，如果疫苗在未來真的失效，人類又應(yīng)該如何應(yīng)對？

輝瑞和Moderna兩家公司近期都表示，即使現(xiàn)有的疫苗失效，針對新的病毒毒株，重新研發(fā)一款疫苗“也最多不超過6周”。與傳統(tǒng)疫苗相比，這個速度“非?？臁?，在史佩勇看來，這正是mRNA疫苗的技術(shù)優(yōu)勢。

mRNA疫苗是將病毒的mRNA基因片段直接注入人體，這些基因會在人體細(xì)胞內(nèi)合成新冠病毒的抗原，從而激活機體的免疫反應(yīng)。因此，如果病毒發(fā)生變異，只要更換一個新的mRNA片段，其他工藝和流程都不用變，就可以迅速制作出一款針對變異病毒的全新疫苗。倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院疫苗中心主任比特·坎普曼形容這個過程是“即插即用”。

如果未來出現(xiàn)變異毒株，不得不重新研發(fā)疫苗，不同技術(shù)路線疫苗的研發(fā)周期基本和這一輪接近。最快的是mRNA，緊隨其后的是腺病毒，其次是滅活疫苗。

陸蒙吉進(jìn)一步解釋，這種體外培養(yǎng)使mRNA可以在無細(xì)胞環(huán)境中大量生成，從而實現(xiàn)快速開發(fā)、簡化生成流程。但其他幾種疫苗技術(shù)路線，大多繞不開細(xì)胞培養(yǎng)這個環(huán)節(jié)，要在細(xì)胞內(nèi)培養(yǎng)病毒，經(jīng)歷擴增、抗原提取和純化等過程，這就拉長了疫苗研發(fā)周期。以滅活疫苗為例，疫苗從細(xì)胞培養(yǎng)到試驗樣品檢定合格，整個過程快的話要三個月，慢的話也要4～5個月，而且還有很多不確定性。

陸蒙吉還表示，滅活疫苗在培養(yǎng)病毒前還有個前提，首先要在從不同病人中篩選出生長能力比較強的毒株，再去擴增，如果面對新的變異病毒，再去重新篩選，這個過程有很大的不確定性，如果篩選不出好的毒株，可能對產(chǎn)量有很大影響，也會抬升成本。

另一種主要的疫苗技術(shù)路線是腺病毒載體疫苗。余力指出，雖然腺病毒也要培養(yǎng)，但最重要的環(huán)節(jié)是腺病毒內(nèi)的基因改造技術(shù)，目前已經(jīng)很成熟。如果研發(fā)新疫苗，只需要改造腺病毒內(nèi)的基因片段，其他工藝都相同。而在原來的基礎(chǔ)上改造一個腺病毒的基因片段很快，一般只要一周左右?？傮w而言，它的速度要比滅活疫苗快一些，但慢于mRNA疫苗。

羅來納州立大學(xué)生物制造中心的疫苗生產(chǎn)專家詹妮弗·潘科博則指出，mRNA和腺病毒疫苗的生產(chǎn)系統(tǒng)都非常適合快速設(shè)計，看起來是面對新的大流行最有前途的兩款疫苗。

在陸蒙吉看來，如果未來出現(xiàn)變異毒株，不得不重新研發(fā)疫苗，不同技術(shù)路線疫苗的研發(fā)周期基本和這一輪接近。從目前已經(jīng)上市的幾款疫苗的先后順序就可以發(fā)現(xiàn)，最快的是mRNA，緊隨其后的是腺病毒，其次是滅活疫苗。

面對變異病毒，各國“只有一條路”

2020年12月中旬以來，由于變異病毒在世界范圍內(nèi)的廣泛傳播，各國紛紛升級了管控政策。英國在2021年1月5日再次啟動了全國性封鎖，本輪封鎖預(yù)計至少將持續(xù)到2月中旬。在通過大規(guī)模接種疫苗以扭轉(zhuǎn)局面之前，首相約翰遜反復(fù)強調(diào)：“這是在全國范圍采取最后一次重大行動來控制病毒的傳播?！?/p>

這不是他第一次說“最后一次”。事實上，在不到一個月的時間里，英國就采取了兩次全國性封鎖，上一次是從從2020年11月5日持續(xù)到12月2日。此后，曾短暫地恢復(fù)過分級防控體系。與德國類似，英國根據(jù)不同地區(qū)的疫情嚴(yán)重程度，設(shè)定了不同的封鎖等級，原本是三級制，等級越高，封鎖措施越嚴(yán)厲。但在2020年12月19日，為了應(yīng)對新出現(xiàn)的變異病毒，約翰遜宣布引入更高的第四級，從20日起，倫敦、英格蘭東南部和東部地區(qū)從第三級升至第四級。實際上，在約翰遜宣布本輪全國性封鎖前，全英已經(jīng)有四分之三以上的人口都處在第四級嚴(yán)格管控下。批評家指出，這種分級已經(jīng)失去意義。

德國總理安格拉·默克爾在2021年1月5日宣布，封鎖將延長三個星期，直到1月31日，原本的舉措仍保持不變，所有不必要的商店和服務(wù)均關(guān)閉和停止、學(xué)校繼續(xù)停課，鼓勵在家辦公。同時，默克爾正在考慮未來可能采取更嚴(yán)厲的措施，比如全面的“宵禁”和限制公共交通上的乘客人數(shù)。

與歐美等國相比，日本對英國變異病毒的反應(yīng)更加極端。從2021年1月14日零點開始，日本宣布“封國”，禁止所有外國人入境，封鎖令一直持續(xù)到2月7日。日本首相菅義偉在一周前剛剛宣布大東京地區(qū)進(jìn)入緊急狀態(tài)，目前，日本已有11個地區(qū)進(jìn)入緊急狀態(tài)。與英國類似，日本同樣采取分級防控策略，日本首都圈目前正處于最嚴(yán)重的“第四階段”，疫情暴發(fā)式擴大。

陸蒙吉指出，目前，各國能采取的所有管控措施基本都用了一遍，從措施本身來看，再往上調(diào)的空間不大。關(guān)鍵在于執(zhí)行，比如減少私人聚會，如果能夠切實做到，將對阻斷傳播鏈起很大的作用，但在歐美，由于西方國家的價值和制度體系，真正去監(jiān)管私人領(lǐng)域非常困難。

多位專家對《中國新聞周刊》表示，長期封鎖是不現(xiàn)實的，一方面對經(jīng)濟的影響太大，另一方面隨著疫情的持續(xù)，公眾對此的心理承受能力也在不斷下降。因此，最好的策略就是先在1～2個月內(nèi)短期封鎖，這期間要盡快擴大疫苗的覆蓋率，尤其是要盡可能給老年人等高危群體注射第一劑疫苗，減少高危人群的住院率和死亡率，然后就可以慢慢放松管控，重新開放社會。

“整個1～2月份是最關(guān)鍵的時期。我們要和病毒去搶時間。德國最快要等到2月中旬左右，如果能把老年人這個關(guān)鍵問題解決了，后面的管控就更從容一些，至少可以重新開放學(xué)校和商店?！标懨杉f。

陳錚鳴預(yù)測，在英國，最樂觀的估計是在2021年4月前，也就是復(fù)活節(jié)之前，英國的疫情可以被控制住。如果一切順利，3月下旬可能就會適當(dāng)放松管控。

與歐洲普遍采取嚴(yán)厲的封鎖性措施不同，美國當(dāng)選總統(tǒng)拜登團隊對“全國性的封鎖”不感興趣，他們的關(guān)注點，是如何盡快擴大對病毒基因測序工作，以及盡快分發(fā)并接種疫苗。

在陸蒙吉看來，疫情發(fā)展到這個階段，各國只能根據(jù)各自此前的經(jīng)驗去選一個相對“代價更小”的防疫策略。這不僅是一個公共衛(wèi)生與流行病學(xué)問題，也是一個社會學(xué)問題，必須要考慮整個社會的接受程度，人們有沒有信心執(zhí)行下去，以及相關(guān)的管理技術(shù)和管理成本。因此，從這個角度來說，目前各國的“選擇”已經(jīng)非常少，或者說“只有一條路”。

“就是沿著自己此前的道路繼續(xù)走下去，無法回頭。”陸蒙吉這樣說道。