鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療帕金森病癡呆的臨床療效及安全性分析

張建武

福建省南平市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建南平 354200

帕金森癡呆多發(fā)于中老年，屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病因素尚未有明確定論，多數(shù)研究認(rèn)為腦內(nèi)黑質(zhì)分泌多巴胺功能缺失所導(dǎo)致的。發(fā)病后，患者臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)減少、肌強(qiáng)直、震顫和姿勢(shì)調(diào)節(jié)障礙等癥狀，一般病程較長(zhǎng)，以緩慢進(jìn)展的趨勢(shì)逐漸加重，帕金森癡呆與老年癡呆，在臨床診斷上完全不同[1-2]。老年癡呆屬于記憶力和認(rèn)知力衰退，而帕金森癡呆的顯著特征并不是記憶或認(rèn)知衰退，而是患者的運(yùn)動(dòng)功能受限，是運(yùn)動(dòng)障礙類型的疾病。該病最主要臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙癥狀、波動(dòng)性的認(rèn)知功能障礙和精神癥狀，以走路姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩、語(yǔ)言緩慢，以及注意力、執(zhí)行能力下降為主，也有部分患者表現(xiàn)出其他多種精神癥狀，包括心情焦慮、精神抑郁、睡眠障礙、躁動(dòng)易惹、譫妄等。帕金森患者在早期未得到有效治療，或治療效果不佳，將會(huì)在疾病后期并發(fā)癡呆[3-4]。對(duì)于帕金森癡呆的治療，奧拉西坦為臨床常用藥物，特別是對(duì)于患者恢復(fù)記憶與智力障礙、促進(jìn)神經(jīng)功能缺損的改善中，都有一定的臨床效果。但也存在單藥使用效果不佳，用藥周期長(zhǎng)，恢復(fù)進(jìn)展速度緩慢等問(wèn)題[5-6]。該次研究針對(duì)該院2020年6月—2021年5月間收治的112例帕金森病癡呆患者給予常規(guī)奧拉西坦用藥的基礎(chǔ)上，加用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合使用，觀察兩者聯(lián)用后的用藥效果及有關(guān)指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的112例帕金森病癡呆患者，根據(jù)臨床用藥選擇不同，均分為單藥組與聯(lián)合組。單藥組56例中，男37例，女19例；年齡58～74歲，平均（65.29±2.36）歲；病程1～7年，平均（4.26±1.37）年。聯(lián)合組56例中，男39例，女17例；年齡60～77歲，平均（66.33±2.98）歲；病程1～9年，平均（4.74±1.69）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該次研究方案及用藥標(biāo)準(zhǔn)在經(jīng)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后施行。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《中國(guó)帕金森治療指南（第三版）》中規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，所有參與患者均經(jīng)診斷符合；②患者行頭顱CT與核磁共振后，不屬于帕金森綜合征，以及老年癡呆；③通過(guò)蒙物利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）檢測(cè)，分值＜26分的患者；④用藥方案獲得患者及家屬知情認(rèn)可，同時(shí)簽訂《知情同意書》，表示認(rèn)可各自用藥種類標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者同期并發(fā)重度傳染性疾病；②臟器發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷者；③對(duì)該研究所用藥產(chǎn)生過(guò)敏者；④排除其他原因所導(dǎo)致的癡呆或精神障礙（如腦血管病、其他腦變性病、腦積水、維生素缺乏、藥物導(dǎo)致的智能減退、譫妄等）。

1.2 方法

單藥組給予奧拉西坦治療（國(guó)藥準(zhǔn)字H20031033），用藥劑量：800 mg/次（2粒），口服，2～3次/d。

聯(lián)合組在服用奧拉西坦的基礎(chǔ)上（用藥標(biāo)準(zhǔn)同單藥組），增用鹽酸多奈哌齊治療（國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978），口服。用藥劑量：初次使用5 mg（1片），1次/d，于睡前口服；連續(xù)服用30 d以上，而后可視情況調(diào)整劑量至10 mg/次（2片），1次/d。

兩組患者均連續(xù)服藥兩個(gè)月，評(píng)價(jià)臨床有關(guān)指標(biāo)及數(shù)據(jù)情況。

1.3 觀察指標(biāo)

錄入簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）用于患者治療前后精神狀態(tài)的評(píng)價(jià)，分為語(yǔ)言功能、回憶能力、記憶力、定向力、注意力，共5個(gè)方面，滿分30分。得分高低與患者精神狀態(tài)成正比關(guān)系。應(yīng)用MoCA量表評(píng)價(jià)用藥后患者的認(rèn)知功能恢復(fù)情況，共11個(gè)方面內(nèi)容，滿分30分，得分高低與患者的認(rèn)知能力恢復(fù)情況成正比關(guān)系。自制日常生活能力（ADL）量，對(duì)患者用藥前后的日常生活能力展開(kāi)評(píng)定，總為分100分，患者測(cè)定所得分?jǐn)?shù)與生活能力成正比關(guān)系。

給予ELISA檢測(cè)法，使用上海一研生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒。對(duì)患者在治療前，以及治療后的血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、重組人帕金森病蛋白7（PARK7）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（NT3）進(jìn)行測(cè)定，仔細(xì)記錄并對(duì)比數(shù)據(jù)，形成結(jié)論，輔以論證。

觀察并記錄兩組用藥期間，以及停藥1周內(nèi)出現(xiàn)的皮疹、頭暈、惡心嘔吐等不良反應(yīng)例數(shù)，不良反應(yīng)發(fā)生率=出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者例數(shù)/該組總例數(shù)×100.00%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（±s）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后MMSE、MoCA、ADL得分比較

治療后與治療前兩組患者M(jìn)MSE、MoCA、ADL比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療后聯(lián)合組各項(xiàng)數(shù)據(jù)明顯高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后MMSE、MoCA、ADL得分比較[（±s），分]

表1 兩組治療前后MMSE、MoCA、ADL得分比較[（±s），分]

注：*代表與單藥組相比，P＜0.05；#表示與該組治療前對(duì)比，P＜0.05

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2.2 兩組治療前后CRP、PARK7、NT3水平比較

聯(lián)合組的CRP、PARK7水平明顯低于單藥組，而NT3水平則明顯高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后CRP、PARK7、NT3水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后CRP、PARK7、NT3水平比較（±s）

注：*代表與單藥組相比，P＜0.05；#表示與該組治療前對(duì)比，P＜0.05

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2.3 兩組患者用藥期間產(chǎn)生不良反應(yīng)情況比較

聯(lián)合組停藥1周不良反應(yīng)率為5.36%與單藥組不良反應(yīng)8.93%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者用藥期間產(chǎn)生不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討論

經(jīng)神經(jīng)病理學(xué)研究顯示，帕金森病癡呆（PDD）產(chǎn)生于帕金森?。≒D）病理改變基礎(chǔ)上的癡呆，多數(shù)患者均由路易體病發(fā)展而來(lái)，表現(xiàn)為PD病程＞1年，病情緩慢發(fā)展為認(rèn)知障礙，影響患者的日常生活。有關(guān)資料顯示，帕金森病患者中，有20%～40%發(fā)生癡呆，為普通人群的4～6倍。隨著PD病程延長(zhǎng)，至10年后70%～80%的患者將進(jìn)展到PDD[7-8]。

當(dāng)PD進(jìn)展到PDD后，對(duì)于患者的認(rèn)知與生活能力將產(chǎn)生更為嚴(yán)重的影響。臨床治療主要以含有多巴胺的藥物為主，但該類藥物不易長(zhǎng)期使用，容易出現(xiàn)異動(dòng)癥等不良反應(yīng)[9-10]。奧拉西坦是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，其藥物作用在于健腦、促智，能促進(jìn)腦功能恢復(fù)，可促進(jìn)患者記憶和學(xué)習(xí)功能的改善，加速體內(nèi)磷酰膽堿與磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過(guò)血腦屏障對(duì)特異中樞神經(jīng)道路有刺激作用，使大腦中ATP與ADP的比值增高，促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸的合成[11]。個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)輕度的不良反應(yīng)，如惡心、胃部不適等反應(yīng)，但并不影響用藥效果[12-13]。鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶(ChE)抑制劑，其功效優(yōu)勢(shì)在于能促進(jìn)患者恢復(fù)記憶、改善認(rèn)知功能，能可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)引起的乙酰膽酰水解，從而增加受體部位的乙酰膽堿濃度[14-15]。它與上一代膽堿酯酶抑制劑對(duì)比，有作用時(shí)效長(zhǎng)、用量小、藥效高等優(yōu)勢(shì)，且經(jīng)多年研究，該藥不良反應(yīng)少、安全可靠，可長(zhǎng)期服用[16-17]。

臨床給予ChE抑制劑治療PDD，能和體內(nèi)ChE相結(jié)合，有效控制ChE活性。特別是鹽酸多奈哌齊為第二代ChE抑制劑，在與體內(nèi)ChE結(jié)合中效果更佳，有較強(qiáng)的緩解癡呆，增強(qiáng)認(rèn)知能力的功效。同時(shí)，聯(lián)合服用奧拉西坦，其為γ氨基丁酸衍生物，能有效激活體內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，避免認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步發(fā)展，使血管阻力減輕，促進(jìn)蛋白酶活性增強(qiáng)，避免腦部血小板的聚集[18]。

兩藥聯(lián)合使用，患者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能、生活能力恢復(fù)水平更高，且對(duì)于患者治療后的CRP、PARK7、NT3水平也恢復(fù)良好。聯(lián)合組在聯(lián)用兩藥后，其MMSE、MoCA、ADL評(píng)分為（26.21±3.56）分、（24.01±2.63）分、（84.35±8.48）分，優(yōu)于單藥組（P＜0.05）；血清CRP、PARK7、NT3水平，分別達(dá)到（3.88±0.40）mg／L、（14.29±2.20）μg／L、（33.00±2.56）μg／L，優(yōu)于單藥組（P＜0.05）；用藥過(guò)程中，聯(lián)合組的不良反應(yīng)率為5.36%，與單藥組8.93%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明，兩藥聯(lián)合使用，明顯改善患者的認(rèn)知功能，精神狀態(tài)恢復(fù)良好，同時(shí)增強(qiáng)日常生活能力，且不良反應(yīng)發(fā)生情況與單一用藥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

張嚴(yán)等[19]在研究中，給予研究組患者服用鹽酸多奈哌齊+奧拉西坦治療，治療后得出數(shù)據(jù)顯示，患者的MMSE、MoCA、ADL評(píng)分均值分別達(dá)到（25.18±2.36）分、（23.45±1.49）分、（22.34±1.90）分，明顯高于單獨(dú)使用奧拉西坦的治療效果（P＜0.05），與該文研究數(shù)據(jù)相符。此外，林茵[20]在研究中，通過(guò)對(duì)比觀察組（鹽酸多奈哌齊+奧拉西坦）與對(duì)照組（奧拉西坦）治療后的血清CRP、PARK7、NT3水平數(shù)據(jù)，觀察組血清CRP、PARK7水平均顯著低于對(duì)照組，NT3水平高于對(duì)照組（P＜0.05），也與該文研究數(shù)據(jù)相符。

綜上所述，對(duì)于帕金森病癡呆的治療中，推薦應(yīng)用鹽酸多奈哌齊與奧拉西坦的聯(lián)合用藥方案，能更加有效地緩解病情，幫助患者恢復(fù)認(rèn)知能力與生活能力，且用藥安全，患者可放心應(yīng)用。