炎癥性腸病患者急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

張亞瓊，趙曉琳，黃坤，程建平，于久飛

民航總醫(yī)院（北京大學(xué)民航臨床醫(yī)學(xué)院）消化腫瘤科，北京 100123

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種免疫介導(dǎo)的慢性腸道炎癥性疾病，以緩解和復(fù)發(fā)反復(fù)交替為特征[1-2]，由Crohn病（Crohn disease，CD）及潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）組成。近幾年來，IBD的全球發(fā)病率顯著上升[3]。炎癥性腸病有多種病因，遺傳易感性、環(huán)境因素和腸道菌群失調(diào)可能導(dǎo)致腸道免疫異常，從而導(dǎo)致黏膜炎癥[4]。 盡管主要癥狀與胃腸道有關(guān)，但I(xiàn)BD是一種全身性疾病，除腸道癥狀外，還有多種腸外表現(xiàn)（extraintestinal manifestations,EIM），如皮膚、肌肉骨骼、口腔、眼、心血管、神經(jīng)、肝膽或胰腺病變等[5]。與IBD相關(guān)的最常見胰腺病理是急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）和無癥狀性高淀粉酶血癥[6]。急性胰腺炎的總病死率為2%～9%[7]，最常見病因?yàn)槟懺葱约斑^量飲酒[8]。Ball等于1950年首次報(bào)道了IBD與胰腺病變之間的相關(guān)性，在尸檢研究中，53%的UC患者觀察到胰腺炎癥，而對(duì)照組中僅有3%[9]。近幾年來，有多篇研究發(fā)現(xiàn)IBD與AP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[10-11]。

雖然有學(xué)者已經(jīng)提出了幾種機(jī)制來解釋IBD和胰腺炎之間的潛在聯(lián)系，但I(xiàn)BD導(dǎo)致AP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高的原因目前仍未明確[12]。該研究的目的是通過病例對(duì)照研究和觀察性研究的薈萃分析，研究IBD與急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

在MEDLINE、EMBASE、PubMed、CNKI及 萬 方 數(shù)據(jù)庫中檢索至2020年7月1日，未設(shè)任何搜索限制。英文數(shù)據(jù)庫中，檢索策略為(pancreatitis)AND(inflammatory bowel diseases)OR(crohn disease)OR(ulcerative colitis)，檢索過程中將語種限制為英語；中文數(shù)據(jù)庫中檢索策略為（胰腺炎）AND（炎癥性腸?。㎡R（Crohn?。㎡R（潰瘍性結(jié)腸炎）。對(duì)所有納入文獻(xiàn)和近期相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索以確認(rèn)沒有遺漏。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①已完成并發(fā)表的相關(guān)觀察性研究；②有明確的IBD和AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③提供IBD和AP的定量報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未報(bào)告IBD或非IBD人群的發(fā)病率，或報(bào)告的數(shù)據(jù)重復(fù)；②會(huì)議摘要；③重復(fù)文獻(xiàn)；④綜述、不良反應(yīng)報(bào)道以及藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等非臨床試驗(yàn)研究。

1.3 觀察指標(biāo)

在該文中，主要觀察終點(diǎn)是IBD患者中AP的發(fā)生率。次要終點(diǎn)包括各型IBD中AP的發(fā)生率。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量控制

按照設(shè)計(jì)的表格逐一提取數(shù)據(jù)：論文名稱、第一作者、發(fā)表時(shí)間、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、受試者人數(shù)，受試者的年齡和性別、反流癥狀的評(píng)估方法、治療持續(xù)時(shí)間、治療藥物的名稱及劑量。論文名稱、第一作者、出版日期、國(guó)家或地區(qū)、研究類型、研究時(shí)間、納入人群的年齡范圍、IBD的亞型、IBD患者的人數(shù)及AP的發(fā)病率（IBD和非IBD人群）。應(yīng)用Jadad量表[13]對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，0～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。文獻(xiàn)的納入與排除、質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取由兩名研究者獨(dú)立完成，如果不能達(dá)成統(tǒng)一意見則與第3名研究者討論決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

以Review Manager 5.4分析軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用比值比（odds ratio,OR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用χ2檢驗(yàn)判斷各研究間的異質(zhì)性，P＞0.05認(rèn)為研究間具有同質(zhì)性。同質(zhì)性研究采用固定效應(yīng)模型，Mantel-Haenszel法合并結(jié)果，異質(zhì)性研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果，并進(jìn)行敏感性分析評(píng)價(jià)結(jié)論的穩(wěn)定性，尋找異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)特征

根據(jù)檢索策略對(duì)各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，共發(fā)現(xiàn)英文文獻(xiàn)1 920篇，中文文獻(xiàn)20篇。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀，共納入6篇英文文獻(xiàn)[11,14-18]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。各文獻(xiàn)所納入的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入Meta分析的基本資料

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 IBD患者中急性胰腺炎發(fā)病率分析

該研究首先分析了IBD中AP的發(fā)生率，在6篇文獻(xiàn)中，包括1篇橫斷研究，2篇前瞻性隊(duì)列研究及3篇病例對(duì)照研究，在所有的病例對(duì)照研究中，AP病例的確定基于國(guó)際疾病編碼（international coding of diseases，ICD）。6篇研究共納入來自丹麥、瑞典、臺(tái)灣地區(qū)和韓國(guó)的1 309 278例患者。在IBD人群中AP的發(fā)生率顯著升高（OR=1.51，95%CI：1.43～1.60，P＜0.001），見圖2。

圖2 IBD人群與對(duì)照人群AP發(fā)生率的比較

2.3 UC及CD患者中急性胰腺炎發(fā)病率分析

3篇文獻(xiàn)對(duì)IBD進(jìn)行進(jìn)一步的分層，分別對(duì)UC及CD患者中AP的發(fā)生率進(jìn)行進(jìn)一步的分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在兩組人群中AP的發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，其中CD組患者AP的發(fā)生率更高（CD人群：OR=4.13，95%CI：3.75～4.54，P<0.001；UC人 群：OR=2.60，95%CI：2.39～2.82，P＜0.001）。各研究間未檢測(cè)到異質(zhì)性（UC：P=0.41，I2=0%，CD：P=0.98，I2=0%）。見圖3、圖4。

圖3 CD人群與對(duì)照人群AP發(fā)生率的比較

圖4 UC人群與對(duì)照人群A P發(fā)生率的比較

2.4 偏倚分析

以IBD人群中AP發(fā)病率為例，對(duì)納入的所有研究應(yīng)用漏斗圖進(jìn)行偏倚分析，漏斗圖顯示各項(xiàng)研究不對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 納入研究的漏斗圖

3 討論

在IBD中，由于疾病的復(fù)發(fā)、腸梗阻或腹腔內(nèi)膿腫的復(fù)發(fā)可能導(dǎo)致急性腹痛。AP與這些并發(fā)癥的重疊癥狀可能導(dǎo)致胰腺功能、腹部影像學(xué)等診斷性檢查的延遲。由于AP患者的早期管理至關(guān)重要，密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)以早期診斷可能會(huì)減少患者的住院天數(shù)，降低診療費(fèi)用[19]。

近些年來，越來越多的病例報(bào)告和臨床研究表明，IBD人群中AP的發(fā)病率更高。該研究旨在總結(jié)當(dāng)前大規(guī)模研究的現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)，以進(jìn)一步證實(shí)該相關(guān)性。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析表明，與非IBD患者相比，IBD患者急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在CD患者中，這種風(fēng)險(xiǎn)最為明顯。

有研究進(jìn)一步分析IBD患者中AP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高的可能原因[5]，原因可分為3個(gè)方面。一些AP病例與IBD有共同的致病途徑，因此，可以將其視為IBD的腸外表現(xiàn)：如自身免疫性、肉芽腫性、特發(fā)性和原發(fā)性硬化性膽管炎相關(guān)的胰腺炎；與IBD相關(guān)的另一類AP病例與該疾病的治療有關(guān)：如藥物誘發(fā)（尤其是硫嘌呤）、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）、胃腸鏡后胰腺炎及繼發(fā)于十二指腸CD的AP；此外還有一組“經(jīng)典”病因（如膽道梗阻及酗酒）。

在該研究中，能夠確定AP與IBD之間的相關(guān)性，無法確定各病因的比例，因此，為了提供確鑿的證據(jù)，迫切需要開展進(jìn)一步的大規(guī)模研究，以探討IBD中AP的病因分布和臨床過程。

該研究通過與非IBD患者相比，得出的結(jié)論是，IBD患者急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中CD患者的AP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，而IBD患者的慢性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)仍然未知。該薈萃分析中的研究?jī)H提供了IBD可能導(dǎo)致急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加的有限信息。另外，納入的觀察性研究大多通過患者登記或者病例收集數(shù)據(jù)，比嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行拇髽颖綬CT研究更容易出現(xiàn)發(fā)表偏倚。 因此，需要進(jìn)一步更深入研究疾病嚴(yán)重程度、合并癥、手術(shù)和包括生物藥物在內(nèi)的IBD藥物與IBD患者發(fā)生急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性具有重要的臨床意義。