補(bǔ)鐵方式對缺鐵性貧血孕產(chǎn)婦臨床結(jié)局影響的Meta分析

韓榮榮，郭 悅，陳志美，吳覓之，潘紅英*

1.湖州師范學(xué)院護(hù)理學(xué)院，浙江310000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院

全世界有40%的孕婦患有貧血，其中鐵缺乏是主要原因[1]。貧血與不良圍生期結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，包括低出生體重和早產(chǎn)[2-3]。此外，妊娠晚期的缺鐵性貧血(IDA)與兒童神經(jīng)發(fā)育不良有關(guān)[4-5]。雖然口服鐵劑可改善孕婦的血液學(xué)參數(shù)，但高質(zhì)量證據(jù)并未支持其對后續(xù)母體或新生兒臨床結(jié)局的益處[6]。此外，口服鐵療法經(jīng)常對胃腸道產(chǎn)生不良影響，從而降低孕婦治療的依從性[6]。靜脈輸注鐵劑是公認(rèn)的口服鐵劑療法的替代品，尤其是在妊娠后期，需要快速治療的情況下，或?qū)τ诳诜F劑耐受性較差的孕婦[7]。與口服鐵相比，靜脈輸注鐵劑顯著增加血紅蛋白和鐵蛋白水平，減少胃腸道不良反應(yīng)[8]。盡管產(chǎn)前貧血是產(chǎn)后需要輸血的危險(xiǎn)因素，但尚不清楚靜脈輸注鐵療法是否會降低該風(fēng)險(xiǎn)。目前，尚未發(fā)現(xiàn)靜脈輸注鐵劑對孕產(chǎn)婦或新生兒臨床結(jié)局有益[6,9]。因此，本研究通過Meta分析比較靜脈輸注鐵劑和口服鐵療法作為IDA的治療對圍生期母體是否需要輸血、新生兒出生體重、產(chǎn)婦和新生兒的血紅蛋白和分娩時(shí)鐵蛋白的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①血紅蛋白水平較低(<110 g/L)或因其鐵儲備不足(血清鐵蛋白水平<30 μg/L)而有發(fā)展成為IDA的高風(fēng)險(xiǎn)孕產(chǎn)婦。②口服鐵劑或者靜脈輸注鐵劑對IDA產(chǎn)婦干預(yù)的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)。③結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)果為產(chǎn)婦是否需要輸血。次要結(jié)果包括新生兒出生體重、產(chǎn)婦和新生兒的血紅蛋白及分娩時(shí)的鐵蛋白等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表或以摘要形式發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Science Direct、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Web of Science；中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang database)。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建立到2020年1月31日，沒有語言限制。檢索詞采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，在反復(fù)預(yù)檢索基礎(chǔ)上確定。采用布爾邏輯運(yùn)算符連接檢索詞進(jìn)行檢索，必要時(shí)追溯參考文獻(xiàn)。

1.2.1 英文檢索策略

以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，檢索策略如下：

#1 antenatal OR pregnancy OR pregnant women OR gestation OR obstetric

#2 iron deficiency OR anaemia OR iron deficiency anaemia

#3 intravenous OR oral

#4 randomized controlled trials

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.2.2 中文檢索策略

以CNKI數(shù)據(jù)庫為例，檢索策略如下：

#1 產(chǎn)前 OR 妊娠 OR 孕婦 OR 產(chǎn)婦

#2 缺鐵性貧血

#3 靜脈 OR 口服

#4 隨機(jī)對照試驗(yàn)

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名評價(jià)者(經(jīng)過嚴(yán)格的循證護(hù)理理論和實(shí)踐的學(xué)習(xí))根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并提取相關(guān)數(shù)據(jù)。如存在分歧，先由2名研究者討論決定，如歧義仍存在，則由第3名評價(jià)者協(xié)助判斷。提取數(shù)據(jù)包括第1作者、發(fā)表(或更新)年份、標(biāo)題、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

由2名評價(jià)者獨(dú)立根據(jù)Cochrane 5.1.0版推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)包括選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、檢測偏倚、失訪偏倚、報(bào)道偏倚等[10]。2位評價(jià)者通過使用“l(fā)ow”“unclear”以及“high”分別代表低偏倚、不確定以及高偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先，采用χ2檢驗(yàn)確定各研究間是否存在異質(zhì)性，若P<0.1、I2>50%，表明各研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≥0.1、I2≤50%，表明各研究間異質(zhì)性可接受，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)及95%置信區(qū)間(95%CI)描述；連續(xù)性變量采用的測量方法完全相同時(shí)，采用計(jì)算加權(quán)均方差(mean difference，MD)和95%CI描述，不完全相同時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)均方差(standard mean difference，SMD)和95%CI描述。發(fā)表偏倚的評估通過制作漏斗圖做直觀判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

通過對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，共得到991篇文獻(xiàn)。通過逐層篩選，最終納入13篇文獻(xiàn)[11-23]，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

所有文獻(xiàn)均采用Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評價(jià)手冊評價(jià)，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見圖2。

注：①為產(chǎn)婦輸血；②為新生兒體重；③為產(chǎn)婦血紅蛋白；④為產(chǎn)婦鐵蛋白；⑤為新生兒血紅蛋白；⑥為新生兒鐵蛋白。1 g/dL=10 g/L。 圖2 納入研究風(fēng)險(xiǎn)評估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 靜脈輸注或口服鐵劑治療對孕產(chǎn)婦是否需要輸血的影響

8篇文獻(xiàn)[13,15-17,19-21,23]報(bào)告了靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦是否需要輸血的影響，各研究間的異質(zhì)性可接受(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，靜脈輸注鐵劑與口服鐵劑對IDA產(chǎn)婦是否需要輸血差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.68，95%CI(0.41，1.12)P=0.13]，見圖3。

圖3 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦是否需要輸血影響的Meta分析

2.4.2 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒體重的影響

7篇文獻(xiàn)[11-13,15,19-21]報(bào)告了靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒體重的影響，各研究間的異質(zhì)性可接受(P=0.69，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，靜脈鐵劑與口服鐵劑對新生兒體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.09，95%CI(-0.06，0.24)，P=0.25]，見圖4。

圖4 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒體重影響的Meta分析

2.4.3 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦血紅蛋白的影響

8篇文獻(xiàn)[12-15,17-18,20,22]報(bào)告了靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦血紅蛋白的影響。各研究結(jié)果之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=93%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，靜脈組IDA產(chǎn)婦血紅蛋白水平高于口服組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.80，95%CI(0.26，1.35)，P=0.004]，見圖5。漏斗圖見圖6。采用敏感性分析探索異質(zhì)性來源，逐一剔除每篇文獻(xiàn)后重新計(jì)算I2，發(fā)現(xiàn)每次剔除后均未對最終結(jié)果造成影響。因此，研究結(jié)果比較穩(wěn)定。閱讀全文后考慮異質(zhì)性來源于各個(gè)研究納入的產(chǎn)婦貧血程度不同，影響對IDA產(chǎn)婦血紅蛋白的干預(yù)效果。

圖5 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦血紅蛋白影響的Meta分析

圖6 漏斗圖

2.4.4 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦鐵蛋白的影響

7篇文獻(xiàn)[12,15,17-18,20-22]報(bào)告了靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦鐵蛋白的影響。各研究結(jié)果之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，靜脈組IDA產(chǎn)婦鐵蛋白水平高于口服組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.99，95%CI(0.07，1.91)，P=0.03]，見圖7。采用敏感性分析探索異質(zhì)性來源，逐一剔除每篇文獻(xiàn)后重新計(jì)算I2，發(fā)現(xiàn)每次剔除均未對最終結(jié)果造成影響。因此，研究結(jié)果比較穩(wěn)定。閱讀全文后考慮異質(zhì)性來源于各個(gè)研究納入產(chǎn)婦的貧血程度不同，影響對IDA產(chǎn)婦鐵蛋白的干預(yù)效果。

圖7 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦鐵蛋白影響的Meta分析

2.4.5 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒血紅蛋白的影響

5篇文獻(xiàn)[11-13,15,20]報(bào)告了靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒血紅蛋白的影響，各研究間的異質(zhì)性可接受(P=0.21，I2=31%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，靜脈輸注鐵劑與口服鐵劑治療IDA對新生兒血紅蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.03，95%CI(-0.12，0.19)，P=0.65]。

圖8 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒血紅蛋白影響的Meta分析

2.4.6 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒鐵蛋白的影響

5篇文獻(xiàn)[11-13,15,20]報(bào)告了靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒鐵蛋白的影響，各研究間的異質(zhì)性可接受(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，靜脈輸注鐵劑與口服鐵劑治療IDA對新生兒鐵蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.09，95%CI(-0.06，0.24)，P=0.25]。

圖9 靜脈輸注或口服鐵劑治療產(chǎn)婦IDA對新生兒鐵蛋白影響的Meta分析

3 討論

3.1 靜脈輸注和口服鐵劑療法對圍生期產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局的影響

本研究結(jié)果表明，關(guān)于靜脈輸注鐵療法在分娩時(shí)比口服鐵療法獲得更好的母體或新生兒臨床效果的高質(zhì)量證據(jù)尚未發(fā)表；有低質(zhì)量的證據(jù)表明，靜脈組IDA產(chǎn)婦血紅蛋白水平高于口服組[SMD=0.80，95%CI(0.26，1.35)，P=0.004]；靜脈組IDA產(chǎn)婦鐵蛋白水平高于口服組[SMD=0.99，95%CI(0.07，1.91)，P=0.03]，相關(guān)研究存在偏倚的高風(fēng)險(xiǎn)。此外，2種方法在改善分娩時(shí)孕婦是否需要輸血和新生兒體重、血液學(xué)參數(shù)方面結(jié)果相似。2013年的一項(xiàng)Meta分析顯示靜脈輸注鐵劑治療減少輸血需求的安全性和有效性，研究表明靜脈輸注鐵劑管理可顯著降低風(fēng)險(xiǎn)[RR=0.74,95%CI(0.62，0.88),P=0.01]；其中有4項(xiàng)研究包括孕婦，但Meta分析結(jié)果并未按臨床背景分層。但是，從研究數(shù)據(jù)可以計(jì)算出，無論是在非產(chǎn)科的研究中還是在產(chǎn)科的研究中，接受靜脈輸注鐵劑病人的輸血率均低于接受口服鐵劑的病人[24]。Lewkowitz等[9]的另一項(xiàng)Meta分析得出，靜脈輸注和口服鐵劑治療后需要輸血的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.02,95%CI(0.99,-1.04),P=0.07]。但靜脈輸注鐵劑的優(yōu)點(diǎn)還須與藥物相關(guān)的潛在危害進(jìn)行權(quán)衡；Qassim等[25]的研究表明，需要干預(yù)的中度至重度不良事件的發(fā)生率為每1 000例接受靜脈輸注鐵劑治療的病人有6～10次事件；據(jù)報(bào)道，應(yīng)用靜脈輸注鐵劑后持續(xù)性皮膚染色的發(fā)生率為1.3%[26]。增加感染風(fēng)險(xiǎn)的可能性需引起醫(yī)護(hù)人員對靜脈輸注鐵治療孕婦的警惕。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注鐵劑感染的風(fēng)險(xiǎn)高于口服鐵療法[RR=1.33,95%CI(1.10,1.64),P=0.003][24]。另一方面，首次接觸較新的非右旋糖酐靜脈鐵制劑(蔗糖鐵、葡萄糖酸鐵和阿魏酸)后，病人出現(xiàn)過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低(每100 000例發(fā)生24次事件)[27]。

3.2 本研究的局限性

本研究局限性在于:①研究所納入的產(chǎn)婦貧血程度不同，基線資料差異較大。②納入研究的對照組每日鐵劑量為80～300 mg元素鐵，不同劑量的鐵劑可能影響對照組的治療反應(yīng)，這些研究中的靜脈輸注鐵劑劑量通常遠(yuǎn)低于臨床實(shí)踐建議的劑量[7]；各研究在給藥方面存在顯著差異，靜脈輸注鐵劑種類的選擇是否會影響治療結(jié)果未知[25]，靜脈輸注鐵劑的劑量也可能影響預(yù)后[28]。③本研究納入的研究均為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，研究缺少治療盲法，對治療分配的了解可能會影響結(jié)果評估和日后的治療。④無法探討發(fā)表偏倚。

4 不足與展望

本研究限定的產(chǎn)婦貧血納入標(biāo)準(zhǔn)差異較大，且治療選擇的鐵劑種類、劑量不一。關(guān)于靜脈輸注和口服鐵劑改善分娩時(shí)母體和新生兒結(jié)局有效性差異的證據(jù)較薄弱。本研究結(jié)果尚需大樣本、高質(zhì)量的研究來調(diào)查圍生期臨床結(jié)局和與治療相關(guān)的危害，以確定在妊娠期靜脈輸注鐵劑是否優(yōu)于口服鐵劑。