成人重癥水痘合并多器官衰竭二例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王春又 王 歡 宋志強(qiáng) 翟志芳

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，重慶，400038

1 臨床資料

患者1，女，30歲。因全身紅色丘疹水皰8天，伴發(fā)熱6天于2019年5月14日來(lái)我院就診?；颊?019年5月6日發(fā)現(xiàn)胸前區(qū)散在4～5顆粟粒大淡紅色丘疹，無(wú)瘙癢，次日皮疹增多，且出現(xiàn)綠豆大水皰、膿皰，周圍紅暈，曾在當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院就診，考慮“過(guò)敏性皮疹”，口服“雙氯芬酸鈉及抗過(guò)敏”藥物治療(具體不詳)，5月8日患者面頸部、口腔、胸背部、外陰出現(xiàn)上述皮疹，無(wú)明顯瘙癢，伴有腰背部疼痛，并出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37～40.5℃，間斷予“退燒藥物”(具體不詳)治療，仍反復(fù)發(fā)熱，遂至我院就診。體格檢查：T 37.9℃，P 93次/分，R 20次/分，BP 117/76 mmHg。雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕羅音，心腹查體無(wú)明顯異常。皮膚科情況：口腔黏膜、舌緣見綠豆大糜爛面，頭皮、面部、軀干、四肢較密集分布3～7 mm丘疹、丘皰疹、水皰、血皰，部分皰液混濁，部分水皰有臍凹樣改變，皮損以頭面、軀干為重(圖1)。全身淺表淋巴結(jié)未捫及。平素體健。

圖1 面、胸腹部多發(fā)密集分布3～7 mm丘疹、丘皰疹、水皰、血皰 圖2 面、頸胸部散在分布3～7 mm丘皰疹、水皰、血皰

入院后查肝腎功能+心肌酶譜：谷丙轉(zhuǎn)氨酶2048.70 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶3077.09 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶549.80 U/L、堿性磷酸酶282.00 U/L、白蛋白29.60 g/L、總膽紅素16.12 μmol/L、結(jié)合膽紅素1.00 μmol/L、總膽汁酸174.91 μmol/L、乳酸脫氫酶19815.50 U/L、肌酸激酶66.80 U/L、肌酸激酶同工酶30.29 U/L，余陰性；凝血：凝血酶原時(shí)間(PT)17.90 s、PT-INR 1.56、PT%40.90%、D-二聚體(D-Di)92.04 mg/L(FEU、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)333.70 mg/L；TEG凝血因子全貌分析：凝血因子活性(R)11.90 min、纖維蛋白原水平(K)19.80 min、纖維蛋白原水平(Angle)20.70deg、血小板功能(MA)20.30 mm、凝血綜合指數(shù)(CI)-19.00；降鈣素原測(cè)定(PCT)0.49 ng/mL；B型利鈉肽測(cè)定(pro-BNP)212.4 pg/mL；血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)目(WBC)7.40×109/L、紅細(xì)胞數(shù)目(RBC)4.67×1012/L、血紅蛋白(HGB)138 g/L、血小板數(shù)目(PLT)14×109/L、中性粒細(xì)胞數(shù)目(Neu#)5.27×109/L、中性粒細(xì)胞百分比(Neu%)71.2%；尿常規(guī)：蛋白質(zhì)2+、膽紅素1+μmol/L、白細(xì)胞酯酶+-、尿隱血3+、尿微量白蛋白>0.15，心肌損傷標(biāo)記物：心肌鈣蛋白(CRDAC-T)0.003 μg/L、血清肌紅蛋白21.0 ng/mL、肌酸激酶同工酶(CK-MB)0.46 ng/mL；腹部CT：肝臟Glisson鞘積液；盆腔少量積液；掃及右臀部軟組織局限性腫脹、積氣。胸部CT：雙肺多發(fā)異常密度影，提示炎性病變。正常心電圖?；颊呷朐捍稳毡阊?，大便常規(guī)：隱血試驗(yàn)(OB)+++、大便白細(xì)胞2+/HPF；伴陰道流血，且血紅蛋白持續(xù)下降，05月16日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)7.46×109/L、中性粒細(xì)胞(Neu#)5.47×109/L、中性粒細(xì)胞百分比(Neu%)73.2%、紅細(xì)胞(RBC)2.11×1012/L、血紅蛋白(HGB)62 g/L、血小板(PLT)67×109/L；同時(shí)患者出現(xiàn)呼吸衰竭癥狀，血?dú)夥治?未吸氧)：PH 7.508，PCO227 mmHg，PO247 mmHg，HCO3-21.4 mmol/L，SO287%，PO2/FIO2233。診斷為1、重癥水痘；2、皮膚繼發(fā)細(xì)菌感染；3、多器官功能損害(心、肝、腎、骨髓、呼吸、胃腸道)；4、消化道出血；5、中度貧血；6、原發(fā)性水痘性肺炎。

入院后給予免疫球蛋白4 mg/kg·d劑量沖擊治療，特比澳、血小板、血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物輸注，替加環(huán)素抗感染，保肝降酶治療?；颊呦莱鲅?，予禁食水、抑酸止血，輸注紅細(xì)胞糾正貧血治療，患者上述癥狀逐漸緩解，血小板、凝血項(xiàng)、肝功轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，原有水皰完全結(jié)痂，患者住院14天痊愈出院。

患者2，男，18歲。因“全身皮疹8天，腰骶部疼痛6天，發(fā)熱3天”入院?；颊哂?019年6月9日面部出現(xiàn)綠豆大紅色丘疹、水皰，伴瘙癢，后頭面部、前胸軀干部迅速出現(xiàn)上述皮疹，口腔、舌均有水皰，伴瘙癢，當(dāng)時(shí)未診治。6月11日患者出現(xiàn)腰骶部疼痛不適，呈陣發(fā)性加重，6月14日患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫37.8℃，伴心悸、乏力、納差，患者感腰骶部疼痛加重，翻身及活動(dòng)時(shí)明顯，導(dǎo)致患者難以站立，伴行走困難，外院行彩超排除了泌尿系結(jié)石，于6月15日至我院急救部就診。體格檢查：心肺腹查體無(wú)明顯異常。皮膚科情況：頭面、軀干、四肢散在分布3～7 mm丘皰疹、水皰、血皰，部分皰液混濁，部分水皰已結(jié)痂，以頭面為重。上下唇黏膜均可見綠豆大淺潰瘍(圖2)。全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。既往有自身免疫性溶血性貧血病史2年余，純紅細(xì)胞再生障礙性貧血病史6個(gè)月，目前予以“甲潑尼龍24 mg/d、環(huán)孢素200 mg/d、十一酸睪酮軟膠囊80 mg/d”治療。

入院后(2019-06-15)查血常規(guī)：WBC 32.23×109/L、HGB 122 g/L↓、PLT 61×109/L↓、Neu%98.1%↑；降鈣素原測(cè)定(PCT)0.12 ng/mL↑；肝功+心肌酶譜：ALT 290.20 U/L↑、AST 590.50 U/L↑、GGT 65.20 U/L↑、總膽紅素47.88 μmol/L↑、尿素8.32 mmol/L↑、CK 206.20 U/L↑、CK-MB 25.03 U/L↑、LDH 9545.83 U/L↑；凝血酶原時(shí)間(PT)17.40 s↑、PT-INR 1.52↑、PT% 42.70%↓、凝血酶時(shí)間(TT)25.30 s↑、D-二聚體(D-Di)489.36 mg/L(FEU↑、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)684.50 mg/L↑；腰椎MRI、泌尿系超聲無(wú)明顯異常，輸血前ICT陰性。心電圖：竇性心律；左心室高電壓；ST-T改變；CT(腹部)：肝右葉鈣化灶；脾大，脾內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)影，血管瘤？CT(胸部)檢查提示：雙肺下葉纖維灶。2019-6-17以“重癥水痘急性肝功能衰竭”轉(zhuǎn)入我院感染科，查肝腎功+心肌酶譜：AST 2158.0 IU/L↑、CK 804.00 IU/L↑、αα-HBDH 3669.00 IU/L↑、CK-MB 154.30 IU/L↑、血淀粉酶正常；TT 35.50 s↑、D-Di 382.85 mg/L(FEU↑、FDP 367.80 mg/L↑、PT 21.5 s↑Fib 0.607 g/L↓、PTA 33.6%↓、PT-INR 1.81↑；WBC 65.51×109/L、Neu% 89.9%↑、Bas#0.52×109/L↑、HGB 114 g/L↓、PLT 22×109/L↓；CRDAC-T 0.091 μg/L↑、血清肌紅蛋白57.9 ng/mL、CK-MB 4.84 ng/mL。肝炎病毒標(biāo)志物及自免肝檢測(cè)均陰性。NAP積分306分，陽(yáng)性率100%。入院后予靜注人免疫球蛋白4 mg/kg·d、阿昔洛韋靜滴，輸注血漿、血小板、冷沉淀、哌拉西林他唑巴坦、泰能、鹽酸萬(wàn)古霉素及保肝對(duì)癥；6月18日患者突然出現(xiàn)口鼻淡紅色液體流出，呼吸、心跳停止，先后從口鼻及氣道吸出較多淡紅色液體100 mL，經(jīng)搶救無(wú)效宣布死亡。死亡診斷為：1、重癥水痘；2、急性肝功能衰竭；3、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血；4、自身免疫性溶血性貧血；5、皮膚細(xì)菌感染；6、DIC(繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)、低凝消耗)；7、肺出血；8、病毒性心肌炎；9、膿毒癥？10、白血病？

2 討論

水痘是由水痘-帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus, VZV)引起的傳染性疾病，主要表現(xiàn)為向心性分布的丘疹、丘皰疹、水皰、膿皰、結(jié)痂，因皮損陸續(xù)分批出現(xiàn)，不同時(shí)期的皮損共存為水痘的特征，可伴有發(fā)熱、乏力、全身酸痛等全身癥狀。水痘傳染性強(qiáng)，多見于兒童，大多數(shù)病例預(yù)后良好,約3%的患兒可發(fā)展為重癥水痘，導(dǎo)致多器官功能受損，甚至危及生命[1]。成人水痘相對(duì)少見，但成人感染后臨床癥狀往往更重，且更容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥。臨床上肝功能損傷、肺部感染、心肌炎、腦炎、血小板減少均是成人重癥水痘感染的常見并發(fā)癥[2]，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征[3]、DIC、多器官衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，其中以肺炎和腦炎最為常見[4]。膿毒癥易導(dǎo)致血壓下降、心率增快、少尿等表現(xiàn)或多器官衰竭，是重癥患者死亡的主要原因之一，其病死率可達(dá) 20%～50%[5]。

重癥水痘通常發(fā)生在以下人群：發(fā)病前使用免疫抑制劑、生物制劑或惡性腫瘤、HIV感染等免疫低下的患者[6-9]。本文第1例患者為免疫功能正常者，在發(fā)病后曾在當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院考慮“過(guò)敏性皮疹”，不除外短期內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素，病程中出現(xiàn)了心、肝、腎、造血系統(tǒng)、肺的多器官功能障礙，雖然病情極為兇險(xiǎn)，但經(jīng)予靜滴人免疫球蛋白4 mg/kg·d沖擊、血小板等積極對(duì)癥治療后病情最終痊愈。第2例患者本身有血液系統(tǒng)疾病，長(zhǎng)期使用免疫抑制劑導(dǎo)致患者免疫功能下降，但病情更為危重，盡管同樣給予了上述相應(yīng)治療，但仍然無(wú)法阻止病情迅速惡化導(dǎo)致患者死亡。本文2例成人水痘患者均出現(xiàn)了以肝臟及血液系統(tǒng)損害為突出表現(xiàn)的多臟器損害，但其不同的基礎(chǔ)免疫狀況導(dǎo)致了其不同的預(yù)后。此外，對(duì)于孕婦等特殊人群患水痘的診治應(yīng)該更加謹(jǐn)慎。妊娠期水痘可導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重的后遺癥[10]。在妊娠5～24周感染水痘，1%～2%的病例中可能有30%出現(xiàn)先天性水痘綜合征。如果母親在分娩前5天到分娩后2天之間出現(xiàn)水痘，那么病毒通過(guò)胎盤、接觸或體液感染傳播給嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)很高。由于這些嬰兒尚未獲得保護(hù)性母體抗體，在未使用阿昔洛韋治療的情況下，高達(dá)20%的病例可能出現(xiàn)致死性的新生兒水痘。

重癥水痘臨床表現(xiàn)以體質(zhì)弱、高熱、精神萎靡、嗜睡、皰疹為主，也會(huì)伴有全身肌肉酸痛、煩躁、惡心、頭痛等癥狀[1]，不易確診。因此，在診斷過(guò)程中，應(yīng)綜合臨床癥狀觀察輔助其他手段進(jìn)行診斷。如水痘患者出現(xiàn)腹痛、腰痛癥狀時(shí)應(yīng)高度警惕合并有內(nèi)臟播散性水痘-帶狀皰疹病毒感染，劇烈腹痛通常為早期癥狀，可出現(xiàn)胃、腸、脾受累[11-13]，并且腹痛癥狀通常在皮疹出現(xiàn)之前，平均間隔時(shí)間約為6.5天[8,14,15]。內(nèi)臟VZV感染常表現(xiàn)為上腹部疼痛，偶爾累及右上腹部或放射至背部[16]，有報(bào)道認(rèn)為腹痛是由于VZV在腹腔和腸系膜神經(jīng)節(jié)增殖引起[17]，但具體機(jī)制目前尚不明確。當(dāng)水痘患者出現(xiàn)腹痛時(shí)應(yīng)注意完善肝功能、凝血項(xiàng)及腹部的影像學(xué)檢查。對(duì)于某些不典型病例時(shí)可通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)來(lái)檢測(cè)皰液、腦脊液、組織、支氣管肺泡灌洗液、EDTA血液或羊水中的VZV-DNA[18]。PCR檢測(cè)對(duì)于檢測(cè)疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)水痘感染的腦脊液[19]和妊娠期水痘患者產(chǎn)前診斷中檢測(cè)羊水具有特別重要的意義。部分少見的患者可僅表現(xiàn)為內(nèi)臟水痘-帶狀皰疹感染[20]，病程中不伴有皮疹，最終通過(guò)尸檢使用PCR技術(shù)在血液中檢測(cè)到VZV確診，這對(duì)水痘的診斷面臨著更大的挑戰(zhàn)。

重癥水痘的治療對(duì)臨床醫(yī)生具有極大挑戰(zhàn)，早期積極抗病毒及對(duì)癥支持治療對(duì)改善預(yù)后具有重要意義，尤其是對(duì)于免疫功能低下患者。阿昔洛韋與丙種球蛋白聯(lián)合療法被認(rèn)為是安全有效的[21]，阿昔洛韋是VZV感染抗病毒治療的首選藥物，口服生物利用度只有15%～30%，在嚴(yán)重的VZV感染中，特別是在免疫缺陷患者中，必須靜脈注射[22]。特別應(yīng)注意的是，當(dāng)頭面、胸背部皮膚出現(xiàn)瘙癢性的孤立的斑丘疹、丘皰疹、水皰，在診斷不明確或出現(xiàn)不明原因發(fā)熱時(shí)，嚴(yán)禁盲目系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素抗過(guò)敏或用來(lái)控制發(fā)熱，以免干擾病情判斷。水痘患者禁用阿司匹林等水楊酸藥物，以避免引起Reye綜合征，該綜合征為小兒時(shí)期一種原因不明的急性腦病綜合征，其發(fā)生常與一些特異性病毒感染流行有關(guān)，如流感-B、水痘等。近年研究資料表明，水楊酸類藥物的使用與本病的發(fā)生有密切關(guān)系。開始時(shí)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，繼而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嗜睡、昏迷或譫妄，并出現(xiàn)肝臟腫大，但無(wú)黃疸。ALT、AST、LDH和血氨均增高。本文2例患者第1例有可疑使用激素史，另1例則明確有長(zhǎng)期使用免疫抑制劑史，大多數(shù)重癥水痘的文獻(xiàn)報(bào)道均與發(fā)病前使用激素相關(guān)[6,7,23-25]

為降低水痘，尤其是重癥水痘的發(fā)生率，目前大多數(shù)國(guó)家推薦普遍接種水痘疫苗，一般為單劑量活體減毒疫苗接種，少數(shù)國(guó)家接種2劑。接種一劑足以降低水痘的死亡率和重癥水痘的發(fā)病率，單劑量水痘疫苗接種后，對(duì)不同程度水痘的有效性約為76%～85%，但不足以阻止少數(shù)VZV的傳播和發(fā)病。兩次劑量后對(duì)水痘的有效性可達(dá)到100%[26]，為了進(jìn)一步減少水痘的傳播和爆發(fā)，需要2劑水痘疫苗接種。同時(shí)水痘疫苗的廣泛使用可以減少接種人群中帶狀皰疹的發(fā)生率[27]。若已錯(cuò)過(guò)接種水痘疫苗最佳時(shí)機(jī)的患者，則建議長(zhǎng)期接觸的家庭成員接種水痘疫苗，若有水痘暴露史的高危患者可給予水痘帶狀皰疹免疫球蛋白(VariZig)治療，建議在VZV暴露后盡快使用，接種時(shí)限在暴露后96小時(shí)內(nèi)，但最遲要在暴露后的10天內(nèi)[28]。如果沒(méi)有水痘帶狀皰疹免疫球蛋白，替代方案為從接觸后7～10天開始給予為期7天的阿昔洛韋或伐昔洛韋口服抗病毒治療。