轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線化療后替吉奧維持治療的多中心隨機對照研究*

楊慧 陸穎 黃海欣 胡曉樺 黃昌杰 劉美蓮 馮獻斌

鼻咽癌為中國南方地區(qū)高發(fā)惡性腫瘤之一，對放化療敏感，隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的提高及放化療綜合治療的合理運用，鼻咽癌的局部控制率明顯提高，遠處轉(zhuǎn)移成為影響預后的主要因素?；熓寝D(zhuǎn)移性鼻咽癌的主要治療手段，標準一線化療方案仍不確定，且一線化療后的無進展生存期（progression-free survival，PFS）仍不理想，約2～7 個月［1］。因此，尋找高?；颊卟⒃谝痪€化療后進行提前干預，可能阻斷或延遲疾病進展，并影響患者的預后乃至降低死亡率。一線治療后的維持治療在多個瘤種獲得成功，越來越多的臨床實踐和小樣本報告提示一線化療后的藥物維持治療可改善轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者PFS 或總生存期（overall survival，OS），尤其使用替吉奧維持治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，中位無進展生存期（median PFS，mPFS）為27.6個月，3年P(guān)FS為47.6%［2-3］。但其能否成為標準治療推薦尚存爭議，亟需更多研究證實。本研究通過隨機對照探討一線化療獲益后維持治療，以期為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者提供可能有效延后疾病進展的治療選擇。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月至2019年5月就診于廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、南寧市第二人民醫(yī)院、桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院、柳州市中醫(yī)醫(yī)院的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，按入組標準納入研究。入組標準：1）經(jīng)病理診斷為非角化性未分化型的鼻咽癌患者，完成鼻咽癌的綜合治療后，首次出現(xiàn)疾病進展轉(zhuǎn)移；2）至少有1處可測量病灶；3）ECOG評分<2分，可接受一線化療；4）一線化療后經(jīng)影像學評價臨床獲益，臨床獲益包括完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial response，PR）及疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。本研究在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTRIOR-16007939）。入組患者在每個療程化療前均簽署化療知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 符合入組條件的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，完成一線化療后3周內(nèi)，進行1:1分層隨機化分組。維持治療組（CT+S1組）：替吉奧維持化療至疾病進展或不可耐受；觀察組（CT組）：隨診觀察至疾病進展。

1.2.2 藥物及檢測 替吉奧（體表面積<1.5 m2，50 mg/次，體表面積≥1.5 m2，60 mg/次；2次/d，口服2周休息1周）。采用NCI-CTC 毒性分級標準：未進行預防處理情況下>Ⅲ級腹瀉或手足綜合征考慮暫停治療或劑量調(diào)整。

監(jiān)測患者血漿EB病毒DNA（EBV-DNA）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）：收集本中心一線化療前、每2個周期化療后、維持治療期間每3個月評價點的外周血標本。熒光定量PCR檢測血漿游離EBV-DNA載量：分別檢測上述患者化療前后血漿中游離EBV-DNA拷貝數(shù)。酶免法/酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測血清SAA。

1.2.3 評價及隨訪 近期療效按照RECIST實體瘤客觀療效評定標準評價?；煵涣挤磻凑誑CI-CTCAE 3.0常見藥物不良反應分級標準進行。

所有患者維持治療或觀察期間均定期回院復查血常規(guī)、生化、鼻咽鏡、鼻咽及頸部磁共振、胸腹部CT或腹部B超、血漿EBV-DNA、血清SAA。一線化療結(jié)束后1～2年內(nèi)，每3個月隨訪1次；3～5年內(nèi)，每6個月隨訪1次。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。本研究為隨機對照研究，主要觀察指標為近期療效（無疾病進展時間）、不良反應（血液毒性、皮膚黏膜反應、胃腸道反應等）、生物學標志物（基線及全程變化情況）。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料的比較及組間比率采用χ2檢驗，生存率分析采用Kaplan-Meier方法。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特征

符合入組標準的患者203例，隨訪截至2020年5月，可評價病例183例，其中CT+S1組88例，CT組95例，見表1。

2.2 近期療效

所有患者均至少完成4個周期一線解救化療，評價臨床獲益（CR+PR+SD）。隨訪截至2020年5月，中位隨訪時間19.8（6.1～51.3）個月。與CT組比較，CT+S1組患者的mPFS顯著延長（16.2個月vs.8.7個月，P<0.001，圖1）。CT+S1組中位替吉奧干預治療14（4～58）個療程。

表1 轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者臨床特征 例

圖1 兩組患者PFS的生存曲線比較

2.3 不良反應

CT+S1 組的不良反應主要表現(xiàn)為1 級皮膚色素沉著、口腔黏膜炎、手足綜合征、惡心等，未出現(xiàn)4 級不良反應（表2）。經(jīng)過方案調(diào)整或短期治療延遲（<2周）均可耐受，無不能耐受不良反應出組患者。維持過程中11例（12.5%）出現(xiàn)連續(xù)2次的劑量調(diào)整，15例（17.0%）出現(xiàn)2次以上用藥短期延遲。

表2 轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者替吉奧干預治療的不良反應 例（%）

2.4 生物指標與一線治療預后相關(guān)性

入組患者EBV-DNA、SAA監(jiān)測提示，一線化療后EBV-DNA未下降至0或SAA仍有持續(xù)下降的患者可以從后續(xù)的替吉奧干預治療中獲益，48.5%（32/66）的患者在后續(xù)的干預治療中出現(xiàn)上述指標的繼續(xù)下降。仍有可評價病灶的51.2%（44/86）患者出現(xiàn)病灶的進一步緩解。

3 討論

鼻咽癌對放化療敏感，放化療后仍有部分患者出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，化療是轉(zhuǎn)移性鼻咽癌主要治療手段。目前，臨床指南推薦聯(lián)合或不聯(lián)合抗EGFR單抗的含鉑類多藥聯(lián)合方案；鉑類治療失敗的患者可選擇吉西他濱及氟尿嘧啶類化療方案［5-6］。目前推薦的一線化療后的處理模式是采取觀察或抗表皮生長因子單抗維持治療，但缺乏充足的循證學依據(jù)支持，且復發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線化療后的PFS 不理想。干預前移的治療模式在轉(zhuǎn)移性乳腺、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中已初見成效［7-8］。本研究通過一線化療后獲益患者進行維持治療，以期為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者提供具有良好社會效益的干預治療新模式。

本研究給予轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者一線化療后藥物干預治療，其核心目標是以最小的有效劑量（而非最大殺傷劑量）在一線化療顯效后，盡可能延后疾病進展時間，維持一定時間的疾病穩(wěn)定狀態(tài)，同時讓患者體力、心理有所恢復，進而延長患者生存。多項研究顯示，轉(zhuǎn)移性鼻咽癌能從氟尿嘧啶類口服化療中獲益［9-10］，替吉奧與卡培他濱是常用的氟尿嘧啶類口服化療藥物，國內(nèi)有學者比較替吉奧與卡培他濱單藥治療老年晚期鼻咽癌的臨床療效，替吉奧組與卡培他濱組無論在客觀有效率、疾病控制率、mPFS、中位OS（medion OS,mOS）方面均無顯著性差異，不良反應相當，替吉奧治療患者手足綜合征發(fā)生率更低［11］。

本研究選擇藥物替吉奧是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，包括替加氟和吉美嘧啶及奧替拉西兩種生化修飾劑，具有優(yōu)良的口服生物利用度，代謝后在血液中產(chǎn)生5-氟尿嘧啶的持效時間保持較長，從而取得了與5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注類似的療效。Kim 等［12］給予復發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌患者一線化療后使用替吉奧單藥維持治療，結(jié)果顯示71%的臨床獲益率，mPFS為4.5個月，mOS為10.8個月，療效不受既往是否使用過5-氟尿嘧啶影響。國內(nèi)學者在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者全身治療臨床獲益情況下，口服替吉奧或卡培他濱維持化療，mPFS 為12.3～27.6 個月［2，13］，而mOS 為18.8 個月［13］。不良反應方面，替吉奧的皮膚黏膜反應較另一氟脲嘧啶類似物卡培他濱輕微［2］，主要表現(xiàn)為腹瀉及白細胞下降，但調(diào)整劑量后患者耐受性良好［2，13］。本研究結(jié)果顯示，與觀察組比較，替吉奧維持治療組顯著延長轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的mPFS（16.2 個月），與Guo 等［2］研究的mPFS 顯著延長的結(jié)果一致，但其mPFS 為27.6 個月，較本研究結(jié)果明顯延長，考慮與上述研究隨訪時間較長有關(guān)，其中位隨訪時間達37 個月，而本研究中位隨訪時間為19.8 個月，故需延長隨訪時間進一步觀察。魏敏等［13］研究的mPFS 為12.3 個月，明顯短于本研究結(jié)果，考慮與其研究樣本量較小有關(guān)。本研究中替吉奧維持治療組主要不良反應為1級皮膚色素沉著、口腔黏膜炎、手足綜合征、惡心等，且經(jīng)方案調(diào)整或短期治療延遲均可耐受，與國內(nèi)外的研究結(jié)果一致［2，12-13］。綜上所述，替吉奧治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者有效、不良反應低，但由于觀察期較短，影響遠期療效的評價，需要繼續(xù)隨訪觀察替吉奧維持治療對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者OS 的影響。

國內(nèi)外研究提示生物標志物在個體化指導轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療中具有一定作用。越來越多的證據(jù)表明鼻咽癌的發(fā)生與EB病毒感染相關(guān)，人體感染EB病毒后可產(chǎn)生多種EB 病毒特異性抗原，引起血漿EBV-DNA 水平升高，且治療前后血漿EBV-DNA 水平變化可以預測治療療效。血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種炎癥急性期反應蛋白，人體受到創(chuàng)傷、感染、新發(fā)腫瘤后，SAA 會迅速升高。在鼻咽癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移時SAA 升高，而在化療后SAA 可明顯下降。EBV-DNA、SAA 等對指導鼻咽癌的個體化治療有一定作用［14-15］。但國內(nèi)缺少分子標志物指導轉(zhuǎn)移性鼻咽癌個體化維持治療的研究報道。本研究同時進行了轉(zhuǎn)移性鼻咽癌疾病進展的生物學預測因子的探索，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，一線化療后EBV-DNA未下降至0或SAA 仍有持續(xù)下降的患者可以從后續(xù)的替吉奧干預治療中獲益，與Sun 等［3］和Zhou 等［16］進行的EBVDNA預測維持化療在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌作用的研究結(jié)果一致。Chen 等［15］的研究顯示，EBV-DNA、SAA 可以作為鼻咽癌療效預測的指標，高EBV-DNA、SAA 的鼻咽癌患者PFS 明顯下降，預后不佳，與本研究結(jié)論一致。

綜上所述，本研究提示一線化療后的替吉奧維持治療可改善轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的PFS，通過合理的用藥方案調(diào)整，患者耐受性良好，該模式可作為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的良好治療選擇。