術(shù)前區(qū)域動脈化療聯(lián)合全身化療在局部進展期直腸癌中的應(yīng)用

黃文鵬，巫佳明，劉桂，黃金球，李萬浪

廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院普通外科，廣西 柳州 545006

新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)是局部進展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1]。盡管術(shù)前放療在腫瘤局部控制方面取得良好的效果，但放療有增加手術(shù)并發(fā)癥的可能，并且損害膀胱、腸道功能，降低術(shù)后化療耐受性及增加繼發(fā)癌的風(fēng)險[2-4]。術(shù)前放療還可導(dǎo)致嚴(yán)重的組織黏連和纖維化，使得手術(shù)過程中難以分辨正常組織和腫瘤組織，導(dǎo)致手術(shù)操作十分困難[5]。近年來有一些研究評估單獨應(yīng)用新輔助化療而不使用術(shù)前放療的療效，這些研究均取得了滿意的效果[6-9]。

術(shù)前區(qū)域動脈化療是一種治療腫瘤的有效方案，動脈給藥可使腫瘤部位的化療藥物達到很高的局部濃度，腫瘤反應(yīng)遠(yuǎn)大于全身靜脈給藥[10-11]。目前，術(shù)前區(qū)域動脈灌注化療多為單獨局部應(yīng)用而未和全身化療相結(jié)合，術(shù)前介入次數(shù)，介入和外科手術(shù)間隔等仍未確定，對于局部進展期直腸癌，術(shù)前區(qū)域動脈化療是否能有效替代放療，目前較少該方面的相關(guān)研究。

理論上，術(shù)前區(qū)域動脈化療聯(lián)合全身化療(PRAC/SC)可能是局部進展期直腸癌的有效治療方案，該方案的劑量和療程根據(jù)FOLFOX6(奧沙利鉑/亞葉酸/5-FU)制定，此方案的目的是避免放療毒性和縮短新輔助化療和手術(shù)的間隔。本文旨在評價局部進展期直腸癌患者術(shù)前應(yīng)用PRAC/SC的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2019年6月在廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的54例直腸癌患者，所有患者臨床分型為T3～T4或區(qū)域淋巴結(jié)陽性，腫瘤下緣距離肛緣12 cm內(nèi)。其中男性42例，女性12例，中位年齡64歲。全部患者經(jīng)臨床病理學(xué)確診，其中低分化腺癌7例，中分化腺癌35例，高分化腺癌12例。應(yīng)用隨機排列表隨機分為A組和B組各27例，A組(28例，B組有1例要求行PRAC/SC而轉(zhuǎn)入A組)實施PRAC/SC；B組(26例)實施單純手術(shù)。兩組患者在年齡、性別、腫瘤大小、病理分期方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者在入組前均提供書面知情同意書。

表1 兩組患者的臨床資料比較

1.2 治療方法 A組患者術(shù)前行兩周期PRAC/SC，化療周期為兩周一次，PRAC/SC結(jié)束后3～4周手術(shù)，術(shù)后3周應(yīng)用XELOX化療方案6個療程。PRAC/SC方案為：奧沙利鉑100 mg/m2，亞葉酸200 mg/m2，5-FU 1 000 mg/m2，直腸上動脈和雙側(cè)髂內(nèi)動脈注入(比例約4∶3∶3)，然后靜脈滴注亞葉酸200 mg/m2，再用5-FU 2 400 mg/m2持續(xù)全身輸注46 h。PRAC采用Seldinger經(jīng)股動脈入路。根據(jù)血管造影，對直腸上動脈和雙側(cè)髂內(nèi)動脈進行超選擇性插管，并通過導(dǎo)管給予化療藥物(圖1)。B組為對照組，術(shù)前未行放化療，直接手術(shù)，術(shù)后3周應(yīng)用XELOX化療方案8個療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評價方法 (1)術(shù)前行直腸內(nèi)超聲、增強盆腔MRI和增強CT明確腫瘤分期。按Dworak標(biāo)準(zhǔn)進行病理腫瘤退縮分級，共分為TRG 0～4五個等級。TRG0代表腫瘤無退縮，而TRG4則代表無腫瘤細(xì)胞殘留(PCR)。(2)R0切除定義為切除標(biāo)本邊緣1 mm內(nèi)沒有腫瘤細(xì)胞。(3)化療不良反應(yīng)按美國國家癌癥研究所通用不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(4.0版)分為1～5級，1、2級反應(yīng)為低級反應(yīng)，3、4級反應(yīng)為嚴(yán)重反應(yīng)。記錄其級別最高的不良反應(yīng)。(4)生存時間為從新輔助化療開始到死亡的時間；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間定義為從新輔助化療開始到出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間；局部復(fù)發(fā)時間定義為從新輔助化療開始到出現(xiàn)盆腔局部復(fù)發(fā)的時間。

圖1 PRAC/SC前后變化

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0(美國)統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)連續(xù)變量以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示；非正態(tài)分布資料用中位數(shù)加減四分位數(shù)間距(M±Q)表示，分類變量以比例和百分比表示。正態(tài)分布的連續(xù)變量比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的連續(xù)變量如腫瘤大小，腫瘤至肛緣距離采用Wilcoxon非參數(shù)檢驗；兩組率的比較采用χ2檢驗。生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier曲線，并繪制生存曲線，用Log-rank檢驗計算χ2比較兩組患者的生存曲線是否有差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后化療不良反應(yīng)比較 A組患者術(shù)前均成功進行PRAC，無操作并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)前PRAC/SC最常見的化療不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少17例，其次為中性粒細(xì)胞減少15例，貧血5例，28例中3例出現(xiàn)3級不良反應(yīng)。兩組患者術(shù)后化療不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。圍手術(shù)期化療未出現(xiàn)4級不良反應(yīng)。

2.2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較 兩組患者的術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表2 兩組患者術(shù)后化療不良反應(yīng)比較[例(%)]

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較(例)

2.3 兩組患者手術(shù)切除情況比較 A組患者化療后局部癥狀均有不同程度緩解，CT提示腫瘤較前縮小，與周圍組織之間可見明顯脂肪間隙(圖2)。術(shù)中直腸周圍組織雖然有炎癥水腫,但并不影響手術(shù)分離。術(shù)后標(biāo)本發(fā)現(xiàn)腫物明顯縮小，形成疤痕，周圍腸壁平坦(圖3)。其中A組行低位前切除術(shù)(Dixons)21例，經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)(Miles)7例，PCR率為17.9%(5/28)，R0切除率為 96.4%(27/28)。B 組行Dixons手術(shù)18例，Miles手術(shù)8例。R0切除率為76.9%(20/26)。兩組患者的R0切除率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.546，P＜0.05)。

圖2PRAC/SC前后CT變化

2.4 兩組患者的復(fù)發(fā)及生存時間比較 A組和B組患者術(shù)后1年生存率分別為96.3%、92.1%，3年生存率分別為78.0%、63.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Log-rank檢驗χ2=1.231，P＞0.05)，見圖4。A組及B組術(shù)后3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為17.9%和23.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Log-rank檢驗χ2=0.998，P＞0.05)。A組及B組術(shù)后3年局部復(fù)發(fā)率分別為7.1%和26.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-rank檢驗χ2=4.483，P＜0.05)。

圖3 PRAC/SC前腸鏡檢查及手術(shù)切除之直腸標(biāo)本

圖4 兩組患者術(shù)后生存率

3 討論

區(qū)域動脈灌注化療采用介入方法，通過導(dǎo)管在腫瘤供血動脈內(nèi)直接灌注化療藥物，經(jīng)動脈灌注的化療藥物可高度抑制腫瘤細(xì)胞的活性，最大限度地殺傷癌細(xì)胞，減少術(shù)中醫(yī)源播散，防止術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。區(qū)域動脈灌注化療具有療效高，副反應(yīng)小的特點，可明顯減輕胃腸道腫瘤患者的臨床癥狀，延長患者術(shù)后生存時間[12-13]。

目前術(shù)前區(qū)域動脈灌注化療多為單獨局部應(yīng)用而未和全身化療相結(jié)合，術(shù)前介入次數(shù)、介入后和手術(shù)的間隔時間等仍未確定。PRAC/SC對手術(shù)并發(fā)癥、腫瘤R0切除率、腫瘤病理改變、1年、3年復(fù)發(fā)率和生存率的影響極少研究。本課題應(yīng)用術(shù)前兩療程PRAC/SC，采用超選擇性動脈插管，將導(dǎo)管插入直腸上動脈和雙側(cè)髂內(nèi)動脈，使化療藥物能最大限度地進入瘤體及其邊緣組織，充分發(fā)揮其腫瘤殺傷作用，同時聯(lián)合全身化療殺傷介入過程中可能脫落的腫瘤細(xì)胞。這種動靜脈聯(lián)合、局部和整體結(jié)合的治療方案，可有效殺滅腫瘤細(xì)胞。該方案的另一目的為縮短介入化療和手術(shù)的間隔，化療和手術(shù)間隔的縮短可能降低腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。本研究中介入化療和手術(shù)間隔為3～4周，低于新輔助放化療的6～8周，新輔助化療的14～20周[6-9]，所有患者術(shù)前均未發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移，表明早期手術(shù)有可能降低轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

該方案有很好的耐受性，所有患者均能完成術(shù)前介入化療及手術(shù)，并按時進行術(shù)后化療。該方案能明顯緩解患者疼痛、腹瀉、便血、里急后重等臨床癥狀，而且能改善術(shù)后生存率。在本研究中，PRAC組的PCR率為17.9%，基本和新輔助放化療一致(10%～25%)，但并無放療導(dǎo)致的傷口愈合不良、吻合口狹窄或永久性瘺道形成等現(xiàn)象。PRAC/SC組患者術(shù)后3年生存率為78.0%，對照組為63.2%，PRAC/SC組3年生存率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能由于觀察時間短及樣本例數(shù)較少的原因。術(shù)后3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率PRAC/SC組和對照組分別為17.9%和23.1%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。但術(shù)后3年局部復(fù)發(fā)率分別為7.1%和26.9%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，表明PRAC/SC可有效地控制腫瘤，減少局部復(fù)發(fā)率。

綜上所述，術(shù)前區(qū)域動脈化療聯(lián)合全身化療對局部進展期直腸癌療效確切，不良反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率少，可以提高局部進展期直腸癌患者R0切除率，減少局部復(fù)發(fā)率；但術(shù)前區(qū)域動脈化療聯(lián)合全身化療的遠(yuǎn)期療效、總生存率尚需進一步觀察。