新型炎性指標(biāo)對冠狀動脈疾病的診斷預(yù)測價值

范文俊 劉靜怡 史 菲 張愛文 司月喬 高秀鑫 孫王樂賢

我國冠狀動脈心臟病(coronary artery disease，CAD)的發(fā)生率和病死率仍逐年攀升，為中老年人群的首要死亡原因[1]。炎癥和脂質(zhì)代謝異常在斑塊破裂和動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要的作用[2, 3]。炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與CAD的發(fā)病密切相關(guān)[3～5]。已有研究表明，相關(guān)指標(biāo)如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR)對CAD的診斷具有預(yù)測價值[6～9]。本研究旨在探討新型炎性指標(biāo)系統(tǒng)免疫炎性指數(shù)(systemic immune-inflammation index，SII)以及中性粒細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(neutrophil to high-density lipoprotein cholesterol ratio，NHR)對CAD的診斷預(yù)測價值。

對象與方法

1.研究對象:連續(xù)入選2019年1月～2019年11月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院，疑似穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者313例為研究對象，根據(jù)冠狀動脈CT血管造影(coronary computed tomgraphic angiography，CCTA)結(jié)果，將所有研究對象分為SAP組(n=159)和非CAD組(n=154)。同時入選2018年1月～2018年6月于筆者醫(yī)院心臟內(nèi)科住院且行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的ACS患者553例，通過Excel建立數(shù)據(jù)庫，標(biāo)記1～553例患者的病案號，對應(yīng)生成隨機(jī)號553個，然后將隨機(jī)號從小到大升序排列，取隨機(jī)號前序159例患者納入ACS組。CAD組納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為SAP或ACS。臨床診斷SAP標(biāo)準(zhǔn)參考2013年歐洲心臟病協(xié)會穩(wěn)定型心絞痛診療指南，均接受CCTA檢查[10]。CCTA診斷SAP的標(biāo)準(zhǔn)參考2013年歐洲心臟病協(xié)會穩(wěn)定型心絞痛診療指南：冠狀動脈主干或主要分支任一或多支管腔狹窄≥50%[10]；ACS的分型包括急性 ST 段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非 ST 段抬高型心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)。冠狀動脈造影診斷CAD的標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動脈主干或其主要分支管腔狹窄≥50%[11，12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他病因?qū)е碌男赝?，如主動脈夾層，縮窄性心包炎或肥厚型心肌病等；②結(jié)締組織病合并冠狀動脈血管炎；③感染性疾??；④血液系統(tǒng)疾病。該研究已獲得筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

2.方法: 臨床資料收集，包括一般人口學(xué)特征，臨床特征，以及檢查檢驗(yàn)結(jié)果等，建立Excel數(shù)據(jù)庫。具體包括基線人口學(xué)特征(年齡、性別、身高、體重和體重指數(shù))、經(jīng)典危險因素(高血壓病、2型糖尿病、血脂異常、吸煙史、缺血性腦卒中等)、體格檢查資料(入院時收縮壓、舒張壓)和輔助檢查檢驗(yàn)(入院時超聲心動圖、血常規(guī)、血脂、血生化、空腹血糖等)。

3.主要危險因素的界定：①高血壓病：在未使用降壓藥物的情況下，靜息狀態(tài)下非同日3次測量血壓，收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥ 90mmHg，或患者既往診斷高血壓史[13]；②血脂異常：血清總膽固醇≥5.2mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇<1.0mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇≥3.4mmoL/L，或甘油三酯≥1.7mmol/L；或既往確診血脂異常[14]；③2型糖尿?。禾悄虿“Y狀+隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L，或空腹血漿血糖≥7.0mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中2h血糖≥11.1mmol/L[15];④吸煙史: 按 1984年世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，即每天吸煙1支以上，持續(xù)1年以上；⑤缺血性腦卒中:短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死，根據(jù)既往住院的病史或入院后確診為急性腦卒中；⑥ CAD家族史: 患者父母及其他一級親屬曾確診為CAD。

4.實(shí)驗(yàn)室檢查：患者入院后次日晨采取空腹血清2ml，筆者醫(yī)院檢驗(yàn)科工作人員統(tǒng)一使用全自動生化分析儀(貝克曼AU 5800)進(jìn)行血脂等常規(guī)生化檢測，用全自動血細(xì)胞分析儀(希森美康 XE-2100)進(jìn)行血常規(guī)檢測，常規(guī)每天進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，確保測量結(jié)果的準(zhǔn)確，雙人核對發(fā)布檢驗(yàn)報(bào)告。SII為血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)[16]。NHR為中性粒細(xì)胞數(shù)(×109/L)與高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)比值[3]。

5.CCTA圖像采集：所有研究對象均在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科使用128-MDCT掃描系統(tǒng)進(jìn)行CCTA檢查，放射科醫(yī)生發(fā)送診斷報(bào)告。

6.冠狀動脈狹窄程度評估：冠狀動脈造影目前仍是冠心病診斷金標(biāo)準(zhǔn),采用 Judkins 法，由心臟內(nèi)科介入組醫(yī)生完成。Gensini 評分為目前國際公認(rèn)的定量評價冠狀動脈狹窄程度的方法。賦分原則: 冠狀動脈狹窄≤25%記1分，狹窄26%～50%記2分，狹窄51%～75%記4分，狹窄76%～90%記8分，狹窄91%～99%記16分，完全閉塞記32分。每個病變評分乘以系數(shù)，依據(jù)冠狀動脈狹窄部位對心肌供血的重要性，乘以相應(yīng)權(quán)重系數(shù)。左主干乘以5，左前降支近段、回旋支近段乘以2.5，左前降支中段乘以1.5，右冠狀動脈遠(yuǎn)段、冠狀動脈左前降支動脈的后外側(cè)、第1對角支、回旋支中遠(yuǎn)段、鈍緣支乘以1，其他節(jié)段均乘以0.5。各節(jié)段冠狀動脈狹窄病變的分?jǐn)?shù)總和即為Gensini評分，分值越高表明冠狀動脈狹窄程度越重。

結(jié) 果

1.CAD組與非CAD組患者的基線特征比較：SAP組男性、體重指數(shù)(BMI)≥28kg/m2、入院收縮壓≥140mmHg和有吸煙史患者占比，以及高血壓病、血脂異常、2型糖尿病和心血管病家族史的發(fā)病率均較非CAD組高(P均<0.05)。ACS組男性、入院收縮壓≥140mmHg和有吸煙史患者占比均較非CAD組高(P均<0.05，表1)。

2.CAD組與非CAD組外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)與炎性標(biāo)志物的比較：SAP組白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中位數(shù)較

表1 SAP組、ACS組與非CAD組患者的 基線特征 [ n(%) ]

非CAD組高。NHR、MHR、NLR、SII中位數(shù)均較非CAD 組高。ACS組白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中位數(shù)較非CAD組高。NHR、NLR、SII中位數(shù)均較非CAD組高(P均<0.05，表2)。

表2 SAP組、ACS組與非CAD組外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)與炎性標(biāo)志物的比較

3.CAD患者炎性標(biāo)志物的ROC曲線分析：SAP組NHR、NLR、SII、MHR的最佳診斷界值分別為4.70×109、3.67、863.19×109、0.31×109，AUC分別為0.691(95% CI：0.630～0.752，P=0.000)、0.638(95% CI：0.576～0.700，P=0.000)、0.630(95% CI：0.568～0.693，P=0.000)、0.570(95% CI：0.503～0.638，P=0.045)。ACS組NHR、NLR、SII的最佳診斷界值分別為6.28×109、4.47、1086.68×109，AUC分別為0.597(95% CI：0.531～0.662，P=0.005)、0.610(95% CI：0.547～0.673，P=0.000)、0.621(95% CI：0.558～0.683，P=0.000，表3)。

4.CAD多重危險因素Logistic分析：以有無SAP為因變量。自變量選擇：納入經(jīng)單因素篩選P<0.05的變量：性別、有無2型糖尿病、有無高血壓病、有無血脂異常、有無SII升高、有無NHR升高、有無NLR升高，采用Forward Conditional模式進(jìn)入模型，優(yōu)化擬合SAP二元多因素Logistic回歸模型。模型1中，男性、2型糖尿病、高血壓病、血脂異常、SII≥863.2×109均為SAP獨(dú)立危險因素，模型2中，男性、2型糖尿病、高血壓病、NHR≥4.70×109均為SAP獨(dú)立危險因素，模型3中，男性、2型糖尿病、血脂異常、NLR≥3.67均為SAP獨(dú)立危險因素(表4)。ACS多重危險因素Logistic分析:模型1中，吸煙史、高血壓病、SII≥1086.68×109均為ACS獨(dú)立危險因素，模型2中，吸煙史、高血壓病、NHR≥6.28×109均為ACS獨(dú)立危險因素，模型3中，吸煙史、高血壓病、NLR≥4.47均為ACS獨(dú)立危險因素(表5)。

表3 SAP患者血液炎性標(biāo)志物的ROC曲線分析

表4 SAP危險因素Logistic回歸分析

表5 ACS危險因素Logistic分析

5.ACS組Gensini評分與炎性指標(biāo)的相關(guān)性分析：NHR、SII、NLR與Gensini評分均呈正相關(guān)(P均<0.05，表6)。

表6 ACS組Gensini評分與炎性指標(biāo)的相關(guān)性分析

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，SII≥863.2×109和NHR≥4.70×109均為SAP患病的獨(dú)立危險因素，且有診斷預(yù)測價值，其ROC曲線下面積分別為0.630和0.691。ACS組NHR≥6.28×109、SII≥1086.68×109的ROC曲線下面積分別為0.597和0.621。SII≥1086.68×109、NHR≥6.28×109均為ACS患病的獨(dú)立危險因素。SII、NHR在臨床上易于檢測且價格低廉，有望成為CAD臨床輔助診斷的新型炎性標(biāo)志物。

SII是由Hu等[16]首次提出，綜合外周血血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的指標(biāo)。中性粒細(xì)胞參與冠狀動脈粥樣硬化的免疫炎性反應(yīng)，其數(shù)量增多與不良心血管事件相關(guān)[3]。中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)是指中性粒細(xì)胞受到刺激時釋放到胞外的一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，能夠激活炎性細(xì)胞并釋放多種炎性介質(zhì)，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成和破裂，血栓形成導(dǎo)致動脈管腔狹窄，增加心肌梗死的風(fēng)險[17, 18]。血小板是引發(fā)血栓形成的重要介質(zhì)，其與冠狀動脈血栓的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，活化的血小板可引起內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，進(jìn)而引起單核細(xì)胞黏附和遷移，加速動脈硬化發(fā)展[19, 20]。淋巴細(xì)胞可以控制炎癥，動脈粥樣斑塊病變中可見淋巴細(xì)胞凋亡[18～20]。因此，中性粒細(xì)胞和血小板的增多以及淋巴細(xì)胞的減少引起SII的升高，這可能與炎癥活動的增強(qiáng)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，CAD組SII水平較非CAD組高，SII≥863.2×109是SAP的獨(dú)立危險因素，其OR值為3.923，高于經(jīng)典危險因素如2型糖尿病、高血壓病、血脂異常。SII≥1086.68×109為ACS患病的獨(dú)立危險因素且與Gensini評分呈正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，SII可作為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后CAD患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，高SII與不良心血管事件獨(dú)立相關(guān)[21]。

CAD的確切病因至今未明，冠狀動脈粥樣硬化學(xué)說被普遍認(rèn)可，其中，內(nèi)皮功能異常、冠脈粥樣斑塊形成與炎癥氧化應(yīng)激等是CAD的主要致病因素。SII能反映機(jī)體的全身免疫炎癥狀態(tài)，而NHR是一項(xiàng)包含中性粒細(xì)胞和高密度脂蛋白膽固醇的新穎指標(biāo)。高密度脂蛋白膽固醇可調(diào)控巨噬細(xì)胞的遷移，去除氧化的低密度脂蛋白膽固醇，還能抑制內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)，防止單核細(xì)胞向動脈壁募集[3, 22]。高密度脂蛋白膽固醇可抑制炎癥和氧化應(yīng)激，是動脈粥樣硬化和炎癥的重要保護(hù)因子。高密度脂蛋白膽固醇水平降低與CAD患者預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)[3, 9]。本研究發(fā)現(xiàn)，NHR≥4.70×109為SAP獨(dú)立危險因素，其OR值為2.872，高于經(jīng)典危險因素如2型糖尿病、高血壓病。CAD組NHR水平較非CAD組高。NHR≥6.28×109為ACS患病的獨(dú)立危險因素且NHR與Gensini評分呈正相關(guān)。有研究表明，NHR是代謝綜合征的有力預(yù)測因子，NHR與冠脈病變程度呈正相關(guān)，是老年急性心肌梗死患者不良預(yù)后的有效預(yù)測因素，與本研究結(jié)論一致[3，22]。因此，中性粒細(xì)胞數(shù)目增多和(或)高密度脂蛋白膽固醇水平降低均可引起NHR升高，NHR是反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)和脂質(zhì)代謝異常的指標(biāo)。

本研究還將SII、NHR與NLR、MHR等炎性指標(biāo)進(jìn)行了對比?！爸卵滓蛩亍敝行粤＜?xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)等的升高， “抗炎因素”高密度脂蛋白膽固醇等的降低，以及其衍生的炎性指標(biāo)如NLR、MHR等的升高，均提示人體處于較高的炎癥負(fù)荷狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，SAP組NHR、SII、MHR、NLR均較非CAD 組高。NHR對SAP具有最高的診斷預(yù)測價值，SII、NLR對SAP的診斷價值相近。SAP的多重危險因素Logistic回歸模型中，SII≥863.2×109、NHR≥4.70×109、NLR≥3.67在逐一擬合的模型中的致病風(fēng)險均高于經(jīng)典臨床危險因素。ACS組NHR、SII、NLR均較非CAD 組高。SII對ACS具有最高的診斷預(yù)測價值。因此，SII、NHR可能成為CAD診斷的重要預(yù)測指標(biāo)。

綜上所述，SII升高和NHR升高均為CAD的獨(dú)立危險因素。SII、NHR有望成為臨床診斷CAD的新型炎性標(biāo)志物。本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，有一定的局限性。今后將開展多中心、大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查，從而獲取SII、NHR對CAD的診斷價值。