鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合抗癲癇藥物治療小兒難治性癲癇的療效及安全性

于泠雨

癲癇是腦部神經(jīng)系統(tǒng)障礙性疾病，腦部神經(jīng)異常放電，其具有反復(fù)性、短暫性、危害性大等特點(diǎn)[1-2]。多數(shù)癲癇患兒經(jīng)規(guī)范性抗癲癇藥物治療后能控制病情，但也有少部分患兒在治療后易反復(fù)發(fā)作，逐漸發(fā)展為難治性癲癇，進(jìn)而可能對(duì)原發(fā)病灶造成不可逆損傷，引起智力缺損和語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)等功能障礙，影響患兒的健康成長(zhǎng)，也給其家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[3]。因此，有效控制癲癇發(fā)作癥狀，減輕神經(jīng)損傷是改善癲癇患兒預(yù)后的關(guān)鍵。對(duì)于難治性癲癇的治療，常規(guī)抗癲癇藥物治療后許多患者依然持續(xù)伴有癲癇癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此探尋更為安全有效的治療方案有重要臨床意義。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子近年來(lái)被用于腦血管疾病治療中取得滿意效果，有利于促進(jìn)損傷神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)。本研究觀察鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合抗癲癇藥物治療小兒難治性癲癇的療效及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月-2019年4月沈陽(yáng)市兒童醫(yī)院收治的小兒難治性癲癇患兒176例，均符合1989年國(guó)際聯(lián)盟制定的小兒癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除合并腦血管疾病、腦發(fā)育異常、原發(fā)性心肝肺腎等臟器功能障礙、凝血功能障礙患兒及存在精神性疾病患兒。按照入院前后順序隨機(jī)將176例患兒分為觀察組和對(duì)照組，每組88例。觀察組男53例，女35例；年齡5～14(8.5±2.0)歲；病程2.5～5.5(3.5±0.6)年；發(fā)作類(lèi)型：全身強(qiáng)直—陣攣發(fā)作52例，局限性動(dòng)作性發(fā)作11例，復(fù)雜部位性發(fā)作15例，失神發(fā)作10例。對(duì)照組男50例，女38例；年齡5～13(8.4±1.9)歲；病程2.5～5.1(3.4±0.5)年；發(fā)作類(lèi)型：全身強(qiáng)直—陣攣發(fā)作49例，局限性動(dòng)作性發(fā)作10例，復(fù)雜部位性發(fā)作16例，失神發(fā)作13例。2組患兒一般及臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間可比?；純杭议L(zhǎng)均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)抗癲癇藥物左乙拉西坦聯(lián)合卡馬西平治療，左乙拉西坦片(UCB Pharma S.A.生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)J20160085)口服，初始劑量20 mg·kg-1·d-1，每用藥2周后增加10 mg·kg-1·d-1，在4周內(nèi)增加至30～40 mg·kg-1·d-1，每天2次。卡馬西平片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H11022279)口服，初始劑量：年齡≤6歲患兒為5 mg·kg-1·d-1，每隔1周增加1次劑量，至見(jiàn)效后維持劑量10～20 mg·kg-1·d-1，每天2次；>6歲患兒初始劑量為0.1 g，每隔1周增加1次劑量，至見(jiàn)效后維持劑量0.4～0.8 g，每天劑量<1.0 g，每天3次。持續(xù)治療6個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子[舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060023]20 μg肌內(nèi)注射，每天1次，連續(xù)注射4周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較2組患兒治療效果、治療前與治療6個(gè)月后癲癇月平均發(fā)作次數(shù)、IQ平均值、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平變化及不良反應(yīng)(皮炎、皮疹、胃腸不適、頭暈及血小板減少等)發(fā)生情況。IQ值采用韋氏兒童智力量表進(jìn)行測(cè)試，≥90分為正常，IQ值越低提示智力缺損越嚴(yán)重。血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平檢測(cè)是于治療前及治療6個(gè)月后采集患兒空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血，分離血清后經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (1)治愈：治療6個(gè)月內(nèi)無(wú)發(fā)??；(2)顯效：治療6個(gè)月內(nèi)發(fā)病次數(shù)減少≥75%以上；(3)有效：治療6個(gè)月內(nèi)發(fā)病次數(shù)減少50%～74%；(4)無(wú)效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 觀察組患兒治療總有效率為97.7%，高于對(duì)照組的88.6%，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.724，P=0.017)。見(jiàn)表1。

表1 2組患兒治療效果比較 [例(%)]

2.2 癲癇月平均發(fā)作次數(shù)和IQ平均值比較 治療前，2組患兒癲癇月平均發(fā)作次數(shù)和IQ平均值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療6個(gè)月后，2組患兒癲癇月平均發(fā)作次數(shù)和IQ平均值均減少和提高，且觀察組患兒癲癇月平均發(fā)作次數(shù)明顯少于對(duì)照組，IQ平均值高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組患兒治療前后癲癇月平均發(fā)作次數(shù)和IQ平均值比較

2.3 NSE水平比較 治療前，2組患兒NSE水平比較無(wú)差異(P>0.05)；治療6個(gè)月后，2組NSE水平均下降，觀察組下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組患兒治療前后NSE水平比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組治療期間出現(xiàn)皮炎2例、胃腸道不適3例、血小板減少1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率6.8%(6/88)；對(duì)照組治療期間出現(xiàn)皮疹1例、胃腸道不適2例、頭暈2例、血小板減少2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率8.0%(7/88)，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.083，P=0.773)。

3 討 論

抗癲癇藥物的應(yīng)用使多數(shù)患者病情可得到控制，但是對(duì)于存在發(fā)作難以控制、對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題的難治性癲癇患者，單一的抗癲癇藥物治療難以達(dá)到滿意效果，故臨床多考慮聯(lián)合藥物治療，但是又可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，影響患者治療效果和用藥依從性[4]。兒童難治性癲癇與成人難治性癲癇的病因、臨床表現(xiàn)、治療方法等均不同，目前對(duì)于兒童難治性癲癇多采用抗癲癇藥物、生酮飲食、手術(shù)、心理療法等治療，其中抗癲癇藥物是最直接、最主要的治療手段[5-6]。左乙拉西坦聯(lián)合卡馬西平是治療小兒難治性癲癇的主要抗癲癇方案，但是部分患兒的療效不佳，且易產(chǎn)生消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，影響患兒用藥依從性和治療效果。長(zhǎng)期對(duì)患兒使用抗癲癇藥物治療可能影響其骨骼發(fā)育，對(duì)骨代謝造成不良影響，因此又有學(xué)者提出將生酮飲食引入難治性癲癇患兒的治療中，但是生酮飲食作用機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能是通過(guò)調(diào)節(jié)患兒的飲食結(jié)構(gòu)促進(jìn)體內(nèi)酮體產(chǎn)生，從而達(dá)到控制癲癇的效果。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子是人體神經(jīng)系統(tǒng)中的重要組成部分，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育分化、發(fā)揮功能所必需的一種蛋白，其會(huì)促進(jìn)受損髓鞘的修復(fù)，還能促進(jìn)病變神經(jīng)纖維愈合，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是從小鼠頜下腺中提取純化出來(lái)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子，其具有促進(jìn)損傷神經(jīng)修復(fù)的作用，目前已被廣泛用于重度神經(jīng)病變的治療中，臨床研究指出鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子在顱腦外傷、腦血管疾病、新生兒缺血缺氧性腦病等疾病中有明確療效，但用于癲癇治療的報(bào)道較少[7]。

梁勇等[8]認(rèn)為對(duì)于功能區(qū)癲癇患者應(yīng)用神經(jīng)生長(zhǎng)因子能促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)，控制癲癇癥狀發(fā)作。楊光等[9]認(rèn)為抗癲癇藥物配合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子有助于改善外傷性癲癇患者癲癇的發(fā)作，促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)。本研究結(jié)果顯示,觀察組患兒治療總有效率高于對(duì)照組；治療6個(gè)月后，2組患兒癲癇月平均發(fā)作次數(shù)和IQ平均值均減少和提高，且觀察組患兒癲癇月平均發(fā)作次數(shù)明顯少于對(duì)照組，IQ平均值高于對(duì)照組。提示鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子與抗癲癇藥物配合應(yīng)用有利于癲癇病情控制，改善智力，促進(jìn)患兒健康成長(zhǎng)。

NSE是神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的標(biāo)志酶，大部分位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，血清NSE水平高低與神經(jīng)元的損傷程度密切相關(guān)，NSE水平越高，神經(jīng)元損傷越嚴(yán)重。難治性癲癇患兒的神經(jīng)系統(tǒng)受損，神經(jīng)細(xì)胞完整性被破壞，致使大量NSE進(jìn)入腦脊液和外周血循環(huán)中，故而監(jiān)測(cè)血清NSE水平有助于了解患兒的神經(jīng)元損傷程度。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，2組NSE水平均下降，觀察組NSE水平明顯低于對(duì)照組。提示鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的應(yīng)用可促進(jìn)難治性癲癇患兒神經(jīng)功能修復(fù)，其作用機(jī)制可能為：(1)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子能通過(guò)保護(hù)微損傷的神經(jīng)細(xì)胞組織和已受損神經(jīng)元免受進(jìn)一步損傷，加快受損神經(jīng)組織的修復(fù)，其通過(guò)降低氧化損傷、降低興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性、穩(wěn)定神經(jīng)元內(nèi)的Ca2+水平、抑制神經(jīng)元凋亡和NO細(xì)胞毒性等途徑來(lái)保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)。(2)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子能促進(jìn)軸突定向再生和形成功能連接，促髓鞘修復(fù)，逐漸恢復(fù)完整的軸突、髓鞘，從而緩解大腦神經(jīng)元的異常放電，控制癲癇的發(fā)作，達(dá)到治療目的[10]。本研究中2組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，提示鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的安全性較高。但亦有報(bào)道指出，抗癲癇藥物對(duì)患兒的骨代謝有一定影響，故對(duì)于長(zhǎng)期用藥治療的患兒需定期監(jiān)測(cè)骨密度等指標(biāo)，確保其用藥安全。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合抗癲癇藥物治療小兒難治性癲癇的療效確切，有助于促進(jìn)癲癇的控制，可改善智力，值得推廣應(yīng)用。