來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素用于多囊卵巢綜合征促排治療的效果

李鹛，張巧權(quán)

作者單位： 655000 云南省曲靖市婦幼保健院

多囊卵巢綜合征(PCOS)是臨床上常見的女性內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，也是導(dǎo)致女性不孕的主要原因[1]。目前臨床接診PCOS患者后大多給予調(diào)節(jié)內(nèi)分泌指標(biāo)平衡、促排卵等藥物治療，但在實際工作中如何制定用藥方案仍存一定爭議[2]。本研究選取醫(yī)院收治的PCOS患者46例，觀察來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素應(yīng)用于PCOS治療中的臨床價值，以期為今后診治此疾病提供可靠參考依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2017年1月-2019年1月曲靖市婦幼保健院收治的PCOS患者92例為研究對象，年齡22～37(30.29±0.31)歲，病程1～9(3.08±0.17)年，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23～32(28.13±0.10)kg/m2。按照隨機(jī)數(shù)字表法將92例患者分為觀察組和對照組，每組46例。2組患者一般資料對應(yīng)數(shù)據(jù)比較均無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知曉本研究的目的和意義并簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者積極參與此次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病患者；(2)肝腎功能和心臟功能不全患者；(3)不配合治療患者。

1．3 治療方法 2組均予以達(dá)英-35、二甲雙胍口服3～6個月，待復(fù)查激素睪酮、黃體生成素/卵泡刺激素(LH/FSH)值恢復(fù)正常后分別予以對應(yīng)治療方案。觀察組接受來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療，于月經(jīng)周期第3天起每天給予來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19991001)2.5 mg口服，連用5 d，于月經(jīng)周期第8、10天分別予以人絕經(jīng)期注射用促性腺激素(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10940096)150 IU肌內(nèi)注射，月經(jīng)周期第12天在B型超聲監(jiān)測下確認(rèn)卵泡發(fā)育情況，并根據(jù)超聲檢查結(jié)果(即卵泡大小、數(shù)量等)調(diào)整用藥劑量。對照組采用克羅米芬聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療，枸櫞酸氯米芬片(克羅米芬，MEDOCHEMIELTD生產(chǎn)，注冊證號H20140688)給藥時間同觀察組，每天口服50 mg，人絕經(jīng)期促性腺激素給藥時間、方式均同觀察組。2組均待確認(rèn)至少1個卵泡成熟后測量機(jī)體雌二醇(E2)值為3 000 pmol/L以下則注射人絨毛膜促性腺激素10 000 U促排卵，待第2、3天指導(dǎo)患者同房，排卵后6～8 d給予黃體酮200 mg睡前口服促進(jìn)著床。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療后隨訪6個月的妊娠及排卵情況。生化妊娠即排卵后14 d測量人絨毛膜促性腺激素(血液或尿液)陽性，臨床妊娠即停經(jīng)50 d左右超聲檢查可見宮內(nèi)孕囊及心管搏動。

患者治療結(jié)束后，必須對患者的排卵情況進(jìn)行監(jiān)測。在患者月經(jīng)第10天做好B型超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育工作，只有最大卵泡平均直徑超過17 mm，經(jīng)化學(xué)發(fā)光法測血黃體生成素(LH)、E2水平，并做好子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目及接觸絨毛促性腺激素等記錄工作。

囑患者在注射人絨毛膜促性腺激素后1～2 d內(nèi)同房，指導(dǎo)同房患者必須經(jīng)超聲檢查證實卵泡是否破裂，卵泡大小以2條垂直卵泡內(nèi)鏡表示子宮內(nèi)膜厚度，取子宮體正中做縱切面最厚處測量。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治療6個周期后對治療效果進(jìn)行評定。顯效：患者閉經(jīng)、月經(jīng)量少等病癥有明顯改變，且卵巢恢復(fù)正常體積狀態(tài)；有效：患者閉經(jīng)、月經(jīng)量少等病癥有轉(zhuǎn)變，但卵巢體積恢復(fù)水平<50%；無效：患者病癥無任何改變?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 妊娠情況比較 經(jīng)分析可知，觀察組生化妊娠、臨床妊娠率分別為71.74%、39.13%，均高于對照組的47.83%、19.57%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者妊娠情況比較 [例(%)]

2.2 治療效果比較 觀察組治療總有效率為97.83%，高于對照組的86.96%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.866，P=0.049)。見表2。

表2 2組患者治療效果比較 [例(%)]

2.3 促排卵效果比較 觀察組優(yōu)勢卵泡數(shù)多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。2組子宮內(nèi)膜厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者促排卵效果比較

3 討 論

PCOS發(fā)生原因在于機(jī)體下丘腦—垂體—卵巢軸功能失調(diào)，據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計，PCOS在育齡婦女中發(fā)病率為5%～10%，而高達(dá)50%～75%排卵性不孕均由其所致，因此一旦發(fā)病將對患者身心健康、家庭和睦及社會穩(wěn)定造成嚴(yán)重影響[3]。近年來隨著人們飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣變化，加之周圍環(huán)境質(zhì)量下降、工作壓力增加，PCOS發(fā)生率呈顯著上升趨勢，應(yīng)引起相關(guān)醫(yī)護(hù)人員的注意。

PCOS由于病因復(fù)雜，而且無根治的方法，對患者的生命健康具有重要的影響，尤其是患者會引起無排卵性不孕，給患者造成巨大的生理和心理壓力。目前PCOS最常見的治療藥物是氯米芬，該藥物首次促排卵幾率約為80%以上，且經(jīng)4～6個月治療，累積妊娠率僅為40%左右，有20%～30%以上的PCOS患者甚至?xí)β让追耶a(chǎn)生嚴(yán)重的抵抗性。

如果運(yùn)用氯米芬依然無法治療后，可采用去氧孕烯炔雌醇片、二甲雙胍治療，再通過氯米芬促排卵，但是仍有部分患者并不能獲得良好的治療效果。如患者在排卵前產(chǎn)生高水平的黃體生成素，會影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量，卵泡黃素化會導(dǎo)致小卵泡數(shù)量過大、觸發(fā)閾值變大。

在性腺激素刺激下，易導(dǎo)致卵巢低反應(yīng)或過度刺激反應(yīng)，部分患者在人絕經(jīng)期促性腺素刺激后會引發(fā)多卵泡同時發(fā)育的問題，而且發(fā)育周期存在明顯的重復(fù)。針對此類患者可減少絕經(jīng)期促性腺素的使用量，聯(lián)合來曲唑進(jìn)行治療，從而避免患者出現(xiàn)各種不良反應(yīng)增加患者的妊娠率。如果患者可以自行排卵，但周期或排卵量并不穩(wěn)定，可通過來曲唑促進(jìn)排卵周期的規(guī)律性，也可增強(qiáng)子宮內(nèi)膜的厚度，確保與自然排卵的周期保持一致。

克羅米芬是既往臨床上常用的促排卵藥物，該藥物為人工合成的非甾體類具有較強(qiáng)抗雌激素效應(yīng)和較弱的雌激素作用藥物。研究表明，因克羅米芬與E2具有相似結(jié)構(gòu)，給藥后通過占據(jù)下丘腦、子宮內(nèi)膜、宮頸組織等處雌激素受體從而發(fā)揮抗雌激素作用，實際使用過程中已證實其排卵率較高(70%～95%)，但妊娠率較低[4]。分析原因：克羅米芬抗雌激素產(chǎn)生的相關(guān)不良反應(yīng)增加宮頸黏液濃稠度，子宮內(nèi)膜變薄從而導(dǎo)致容受性降低，不利于精子順利通過宮頸及受精卵成功著床。因此，臨床上大多將克羅米芬聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素使用，后者可有效改善宮頸黏液情況，同時可創(chuàng)造與自然周期類似的子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，因此將有效提高患者妊娠率。來曲唑?qū)儆谝环N最常見的芳香化酶抑制劑，不僅可以抑制芳香化酶的生物活性，還可降低雌激素合成與分泌，減少血液中的雌激素水平，通過負(fù)反饋效應(yīng)促使患者的卵泡刺激素顯著增多，確保卵巢分泌卵泡快速發(fā)育并成熟[5]。通過來曲唑促使排卵，利用芳香化酶抑制劑對卵巢局部增加卵泡，對卵泡刺激素的敏感性可阻斷雌激素底物轉(zhuǎn)化為生物的雌激素，確保卵巢內(nèi)的雄激素發(fā)生堆積效應(yīng)，月經(jīng)周期后的妊娠率會顯著提高。據(jù)相關(guān)研究結(jié)果表明，來曲唑誘導(dǎo)排卵的成功率高達(dá)70%，而每個月經(jīng)周期的妊娠率高達(dá)20%。通過利用來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促進(jìn)性激素治療PCOS不孕癥，不僅可有效減少不良反應(yīng)，還可避免出現(xiàn)胎兒畸形情況[6]。

來曲唑最初研究的目的并不是促進(jìn)排卵，但隨著臨床應(yīng)用的不斷深入，發(fā)現(xiàn)來曲唑的口服生物利用度更高，而且可避免與血清蛋白相結(jié)合，其半衰期短，僅45 h通過口服可完全被腸道所吸收，而且在給藥1 h后可迅速達(dá)到最大血藥濃度，停藥后也能被快速清除，不會對患者產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)，但是對患者的肝腎功能具有輕微損害，因此在臨床治療時應(yīng)關(guān)注患者肝腎功能。相關(guān)研究結(jié)果顯示，來曲唑的應(yīng)用對腎上腺皮質(zhì)醇或醛固醇水平不會產(chǎn)生明顯影響，有效抑制患者體內(nèi)的雌激素水平，半衰期短，在到卵泡發(fā)育后期，其降低雌激素水平的作用顯著，對患者子宮內(nèi)膜不會產(chǎn)生明顯影響。任建榮等[7]研究表明，來曲唑給藥后可對機(jī)體內(nèi)芳香化酶有效抑制阻礙其與下丘腦雌激素受體結(jié)合，循環(huán)、周圍靶組織雌激素水平顯著下降，此外停用來曲唑后短時間內(nèi)即可恢復(fù)機(jī)體雌激素水平，子宮內(nèi)膜上皮、間質(zhì)能夠?qū)崿F(xiàn)快速增生，在卵泡發(fā)育成熟后子宮內(nèi)膜即正常發(fā)育，有利于提高妊娠率，將其與人絕經(jīng)期促性腺激素聯(lián)合使用可在有效促排卵基礎(chǔ)上達(dá)到更優(yōu)妊娠效果。有研究顯示，來曲唑半衰期短、生物利用度高、負(fù)反饋未被阻斷，因此對降低人工促排卵所致多胎率具有重要價值[8]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組觀察組生化妊娠、臨床妊娠率均高于對照組，觀察組治療總有效率高于對照組，觀察組優(yōu)勢卵泡數(shù)多于對照組，2組子宮內(nèi)膜厚度比較差異不顯著。此結(jié)論與國內(nèi)曹陽[9]、馬莉[10]研究結(jié)果相符。

綜上所述，來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素用于PCOS促排治療的效果顯著，有利于提高患者妊娠成功率，對保障其生活質(zhì)量及身心健康均具有重要價值，值得今后實際工作中參考使用。