艾拉莫德治療伴白細(xì)胞減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果

居艷娟

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于一種常見(jiàn)的系統(tǒng)性自身免疫疾病，以關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)為主。目前尚未確認(rèn)其病因機(jī)制，具有血管炎與滑膜炎的基本病理特征，可使多關(guān)節(jié)骨與軟骨組織受累，繼而造成關(guān)節(jié)損傷，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至功能喪失[1]。而患者伴有白細(xì)胞減少癥會(huì)促使病情加重，引發(fā)乏力、食欲下降、低熱、頭暈等臨床癥狀，致殘風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此，早期干預(yù)對(duì)改善伴白細(xì)胞減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者生的活質(zhì)量、預(yù)后顯得尤為關(guān)鍵。目前常用抗風(fēng)濕類藥物(DMARD)治療伴白細(xì)胞減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，如來(lái)氟米特、甲氨蝶呤等，雖可抑制炎性反應(yīng)與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，但起效慢，不良反應(yīng)較多。鑒于此，為選擇一種高效且安全的治療方式，本研究觀察伴白細(xì)胞減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用艾拉莫德治療的臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8月-2020年2月贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類診斷標(biāo)準(zhǔn)且合并白細(xì)胞減少的患者60例，按入院前后順序隨機(jī)均分為觀察組和對(duì)照組各30例。觀察組男11例，女19例；年齡18～71(44.20±13.51)歲；病程5個(gè)月～13年，平均(5.15±2.95)年。對(duì)照組男10例，女20例；年齡18～72(44.15±13.60)歲；病程5個(gè)月～12年，平均(5.11±2.83)年。2組患者的基線資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比無(wú)明顯差異性(P>0.05)，可作對(duì)比分析。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類診斷標(biāo)準(zhǔn)且合并白細(xì)胞減少；(2)晨僵持續(xù)時(shí)長(zhǎng)>1 h、3個(gè)關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)對(duì)稱性；(3)紅細(xì)胞沉降率≥25 mm/h；(4)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者知情同意并自愿配合。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在藥物過(guò)敏史者；(2)孕婦、哺乳期女性；(3)伴有免疫缺陷、活動(dòng)性胃腸道疾病患者；(4)伴有精神系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；(5)合并嚴(yán)重心腎等重要臟器功能不全者；(6)近3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)其他藥物治療者。

1.3 治療方法 對(duì)照組單純給予來(lái)氟米特及白芍總苷膠囊治療，即給予患者來(lái)氟米特片(蘇州長(zhǎng)征—欣凱制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000550)10 mg口服，每天1次；白芍總苷膠囊(寧波立華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055058)0.6 g口服，每天2次，持續(xù)治療6個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上同時(shí)服用艾拉莫德片(先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110084)25 mg口服，每天2次，持續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較2組治療效果，包括關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)量緩解和白細(xì)胞減少癥總有效率總有效率；(2)治療前后肝功能、血常規(guī)指標(biāo)變化情況，肝功能包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，血常規(guī)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)；(3)治療前后疾病活動(dòng)指標(biāo)，包括抗CCP抗體、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度(DAS28)評(píng)分變化情況；(4)統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)[2]中關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)量緩解程度達(dá)到20%視為ACR20緩解；關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)量緩解程度達(dá)到50%視為ACR50緩解；關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)量緩解程度達(dá)到80%視為ACR80緩解。根據(jù)《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[3]對(duì)白細(xì)胞減少癥療效進(jìn)行評(píng)定：(1)顯效：白細(xì)胞計(jì)數(shù)>4×109/L；(2)有效：白細(xì)胞計(jì)數(shù)比治療前增加(0.5～1.0)×109/L，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L；(3)無(wú)效：白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加<0.5×109/L?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)量緩解情況比較 治療6個(gè)月，觀察組的ACR20、ACR50、ACR80緩解率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)量緩解情況比較 [例(%)]

2.2 白細(xì)胞減少癥總有效率比較 治療6個(gè)月，觀察組白細(xì)胞減少癥總有效率為100.00%，高于對(duì)照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.231,P=0.002)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者白細(xì)胞減少癥總有效率比較 [例(%)]

2.3 肝功能、血常規(guī)指標(biāo)比較 治療前，2組ALT、AST、WBC、Hb水平比較差異均不顯著(P>0.05)；治療6個(gè)月，2組上述指標(biāo)均較治療前改善，且觀察組WBC、ATT、AST、Hb均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.4 疾病活動(dòng)指標(biāo)比較 治療前，2組抗CCP抗體、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白、DAS28評(píng)分比較差異均不顯著(P>0.05)；治療6個(gè)月，2組上述指標(biāo)均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%，低于對(duì)照組的26.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.320，P=0.038)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者的不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于自身免疫性疾病的一種，其主要病理體征為多關(guān)節(jié)滑膜病變。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者數(shù)量呈逐年遞增趨勢(shì)，通過(guò)關(guān)節(jié)炎、滑膜炎病理改變引起關(guān)節(jié)功能障礙，病情嚴(yán)重者還可致殘。有資料顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎呈全球性分布，我國(guó)發(fā)病率約為0.35%，是引發(fā)致殘與勞動(dòng)力喪失的重要原因之一[4]。該疾病不僅會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)造成損害，還會(huì)出現(xiàn)類風(fēng)濕血管炎，造成多器官周?chē)窠?jīng)病變，給患者及家庭造成沉重負(fù)擔(dān)。白細(xì)胞減少癥作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中常見(jiàn)并發(fā)癥，增加了臨床治療難度。臨床誘發(fā)白細(xì)胞減少癥的原因繁雜，如風(fēng)濕免疫疾病、感染、藥物、肝臟疾病等，診療難度大且復(fù)雜。伴白細(xì)胞減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要原因是自身疾病所致或是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物所致。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體內(nèi)抗體介導(dǎo)的骨髓粒系細(xì)胞增生、中性粒細(xì)胞被抑制與破壞后，誘發(fā)白細(xì)胞減少。白細(xì)胞減少通常提示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎處于活動(dòng)狀態(tài)，需及時(shí)采取有效治療。

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、DMARD及生物制劑等常規(guī)治療該疾病的藥物均可能會(huì)造成白細(xì)胞減少，其中DMARD藥物較常見(jiàn)。但有文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)骨髓穿刺證實(shí)骨髓增生情況尚處于良好狀態(tài)時(shí)，認(rèn)為可繼續(xù)應(yīng)用DMARD藥物，但值得注意的是使用時(shí)需謹(jǐn)慎[5]。來(lái)氟米特是一種免疫抑制劑，具有抗增殖活性的作用，通過(guò)有效抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，對(duì)活化淋巴細(xì)胞嘧啶合成產(chǎn)生影響。該藥物適用于成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，具有較長(zhǎng)半衰期。研究表明，來(lái)氟米特可發(fā)揮抗炎作用，通過(guò)來(lái)氟米特活性代謝產(chǎn)物A771726所產(chǎn)生。白芍總苷膠囊是一種抗炎免疫調(diào)節(jié)藥物，既能減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀與體征，還可起到免疫功能調(diào)節(jié)的作用。本品中由白芍內(nèi)所提取出的白芍總苷成分可選擇性抑制免疫炎性反應(yīng)，具有保護(hù)肝臟、鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)還可阻礙關(guān)節(jié)炎小鼠滑膜巨噬樣細(xì)胞功能，最終起到關(guān)節(jié)滑膜炎抑制作用。白芍總苷膠囊可增加骨化細(xì)胞活性，糾正骨重建失衡，調(diào)節(jié)骨吸收，從而預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨質(zhì)破壞，降低致畸、致殘風(fēng)險(xiǎn)。有資料顯示，本品可抑制TNF-α產(chǎn)生，避免造成免疫性肝損傷。但上述2種藥物易引起多種不良反應(yīng)，如白細(xì)胞下降，因此在臨床使用上具有一定限制性。艾拉莫德屬于新型DMARD藥物的一種，于2011年獲得國(guó)藥監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，為臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常用藥[6]。本品可阻礙免疫球蛋白生成，抑制炎性因子分泌，還可抑制破骨細(xì)胞活化，從而促使骨合成代謝，抑制骨吸收。高爽[7]在研究中指出艾拉莫德可有效阻礙NF-κb生物活性，抑制炎性細(xì)胞因子釋放，同時(shí)藥效持久穩(wěn)定，是臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常用藥，不良反應(yīng)少，受到廣大醫(yī)師認(rèn)可。艾拉莫德的作用機(jī)制：(1)具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用，可抑制炎性因子生成，刺激促進(jìn)成骨細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，發(fā)揮促骨形成及抗骨吸收效果；(2)與其他抗風(fēng)濕藥不同之處在于艾拉莫德特異性阻礙FLSs中IL-17信號(hào)通路，進(jìn)而減少大量促炎因子產(chǎn)生；(3)可抑制抗原特異性T細(xì)胞的增殖、抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生和滑膜細(xì)胞共刺激分子的表達(dá)、抑制緩激肽增加；(4)對(duì)急慢性佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型、大鼠角叉菜膠致足跖腫脹模型發(fā)揮鎮(zhèn)痛與抗炎作用，且禁食老鼠未發(fā)現(xiàn)伴有消化道不良反應(yīng)；(5)本品可阻礙花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與選擇性COX-2作用具有相似性，通過(guò)對(duì)成纖維細(xì)胞釋放前列腺素產(chǎn)生抑制作用，促使炎性分泌物PGE2量降低，但不會(huì)對(duì)消化道黏膜PG水平產(chǎn)生影響；(6)有效調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞，緩解癥狀，防治免疫性關(guān)節(jié)損傷。有研究指出，艾拉莫德平均起效時(shí)間為1個(gè)月左右，起效快且療效佳，6個(gè)月的ACR20為63.8%[8]。另外，本品需長(zhǎng)期服用，但不良反應(yīng)較少?？傊?，使用艾拉莫德治療對(duì)改善伴白細(xì)胞減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情、減輕白細(xì)胞減少癥狀、減少類風(fēng)濕因子與炎性因子、延緩與控制病情發(fā)展具有重大積極意義，進(jìn)而有效降低了致殘率。

表3 2組患者治療前后肝功能、血常規(guī)指標(biāo)比較

表4 2組患者治療前后疾病活動(dòng)指標(biāo)比較

本研究表明，觀察組的ACR20、ACR50、ACR80緩解率及白細(xì)胞減少癥總有效率高于對(duì)照組，提示應(yīng)用艾拉莫德治療可明顯改善白細(xì)胞減少癥。觀察組治療后WBC、ATT、AST、Hb指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，提示應(yīng)用艾拉莫德治療可改善白細(xì)胞減少癥狀與肝功能，進(jìn)而對(duì)快速緩解炎性癥狀有很大幫助。觀察組抗CCP抗體、C反應(yīng)蛋白、DAS28評(píng)分均低于對(duì)照組，提示應(yīng)用艾拉莫德治療可有效減輕關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞與炎性反應(yīng)，促使病情緩解。觀察組類風(fēng)濕因子低于對(duì)照組，提示應(yīng)用艾拉莫德治療可改善關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，控制病情發(fā)展。觀察組不良反應(yīng)率低于對(duì)照組，提示應(yīng)用艾拉莫德治療可在最大程度上避免引發(fā)皮疹、白細(xì)胞下降、肝損傷等不良反應(yīng)，減輕患者痛苦，同時(shí)有利于加速康復(fù)進(jìn)程。許百潔等[9]研究將110例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者分為觀察組、對(duì)照組，分別應(yīng)用甲氨蝶呤、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療，結(jié)果顯示觀察組視覺(jué)模擬評(píng)分、血清C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子均低于對(duì)照組，提示聯(lián)合應(yīng)用艾拉莫德，可保證臨床治療效果，改善關(guān)節(jié)功能。巴哈爾古麗·力提甫等[10]對(duì)42例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者給予艾拉莫德、甲氨蝶呤治療，結(jié)果得出艾拉莫德治療的總有效率為95.24%，甲氨蝶呤治療的總有效率為80.95%，艾拉莫德治療后患者關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、晨僵時(shí)間及C反應(yīng)蛋白改善程度均優(yōu)于甲氨蝶呤。艾拉莫德、甲氨蝶呤治療后不良反應(yīng)率差異不顯著，提示對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用艾拉莫德治療，療效更為突出，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，值得臨床廣泛應(yīng)用。與本次研究結(jié)論基本相似。

綜上所述，伴白細(xì)胞減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用艾拉莫德治療療效較好，可促使成骨細(xì)胞分化，減輕炎性反應(yīng)，有效控制病情發(fā)展，值得臨床應(yīng)用推廣。