超聲彈性成像診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的應(yīng)用價(jià)值

游玲子 王健

甲狀腺結(jié)節(jié)是一種常見的內(nèi)分泌疾病，在隨機(jī)人群中高頻超聲可在19%～68%的人中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，而甲狀腺癌的發(fā)生與年齡、性別、放射接觸史、家族史及其他因素有關(guān)，發(fā)生率7%～15%[1]。但有研究[2，3]表明甲狀腺癌的發(fā)病率較以前增高，各種病理類型的甲狀腺癌發(fā)病率均逐年增加，是增加速率最快的惡性腫瘤之一。超聲檢查已成為甲狀腺結(jié)節(jié)診斷和鑒別診斷的首選方法，但甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性征象存在重疊[4]，這使得常規(guī)超聲診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)價(jià)值有限。超聲彈性成像是一門超聲新技術(shù)，正逐步應(yīng)用于甲狀腺疾病的臨床診斷和實(shí)驗(yàn)研究，相關(guān)文獻(xiàn)較多，但部分作者發(fā)表的研究結(jié)果相差較大。本研究就超聲彈性成像在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷中的應(yīng)用價(jià)值做如下分析。

1 超聲彈性成像的原理

彈性成像（Elastography）最早于1991年由Ophir等提出[5]，而所謂彈性是該物體在力的作用下保持自身形狀的能力，在相同的外力作用下，組織產(chǎn)生形變越小，硬度越大，彈性越低，反之彈性越高[6]。組織間彈性的差異可以用彈性模量如楊氏模量或剪切模量表示。

超聲彈性成像（Ultrasound elastography，USE）是一項(xiàng)基于常規(guī)超聲，在臨床上用于評(píng)估組織的生物力學(xué)特性的技術(shù)。其基本原理為各組織的彈性硬度不同，在探頭上施加額外的壓力或有內(nèi)生的壓力（如心血管運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的機(jī)械壓力導(dǎo)致組織的一個(gè)軸向位移）致使組織在壓力下發(fā)生形變，獲取射頻回波信號(hào)，利用復(fù)合互相關(guān)（Combined auto-correlation method，CAM）方法計(jì)算，可得到組織的灰階或彩色編碼圖像，然后可進(jìn)行定性、定量分析。

2 USE 的分類及應(yīng)用

目前根據(jù)激發(fā)組織形變方式、測量的物理量及顯示測量結(jié)果的方式，世界醫(yī)學(xué)與生物學(xué)超聲聯(lián)合會(huì)將USE分為四類：應(yīng)力彈性成像（Strain elastography，SE）、聲輻射力脈沖成像（Acoustic Radiation Force Impulse，ARFI）、剪切波彈 性 成 像（Shear wave elastography，SWE）、瞬時(shí)彈性成像（Transient elastography，TE）[7]，前三種主要應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床診斷中。

2.1 SESE 是運(yùn)用最為廣泛的USE 類型，各廠商生產(chǎn)的設(shè)備名稱變化較大，例如GE、Philips、Toshiba等公司的Elastography、Hitachi公司的Real-time tissue elastographyTM、Samsung 公司的ElastoScanTM等。SE在進(jìn)行超聲檢查時(shí)，機(jī)械期性周期性壓力引起組織形變，組織內(nèi)彈性系數(shù)的差異性分布以彩色圖像的形式反映，其中紅色表示最軟，藍(lán)色為最硬，綠色和黃色表示中間水平，且在屏幕上與灰階超聲圖呈雙幅并列顯示。該技術(shù)要求操作者手法得當(dāng)，施加壓力的大小和頻率要相協(xié)調(diào)，致使組織的位移比例較為固定，才能得到可靠的彈性信息。SE可用定性評(píng)分法或半定量法來判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。

定性評(píng)分法是指觀察結(jié)節(jié)內(nèi)顏色的分布及比例對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行評(píng)分分級(jí)。操作者將感興趣區(qū)域（region of interest，ROC）調(diào)整至結(jié)節(jié)大小的2～3倍，根據(jù)結(jié)節(jié)內(nèi)的彩色分布情況進(jìn)行彈性分級(jí)。目前甲狀腺結(jié)節(jié)彈性圖像分級(jí)類型較多，有4、5、6、7 分法等。應(yīng)用較為廣泛的是Asteria的4分法[8]，該法是以日本學(xué)者Itoh 等[9]的乳腺病灶彈性評(píng)分法為基礎(chǔ)演化而來：1分為結(jié)節(jié)整體均勻綠色，硬度軟；2分為結(jié)節(jié)大部分區(qū)域?yàn)榱辆G色，部分周邊區(qū)域或中心區(qū)域呈藍(lán)色；3 分為結(jié)節(jié)大部分區(qū)域成藍(lán)色，硬度大，部分區(qū)域?yàn)榱辆G色或紅色；4分為結(jié)節(jié)整體為藍(lán)色，硬度大，以3～4類結(jié)節(jié)考慮為惡性，其結(jié)果表示該評(píng)分法的靈敏度為94.1%，特異度為81%。而Azizi等[10]認(rèn)為3分結(jié)節(jié)歸為良性可以增加診斷甲狀腺癌的特異性?？紤]到要排除囊性部分引起的偽像，Azizi 等[10]建議只對(duì)實(shí)性結(jié)節(jié)進(jìn)行觀察。而國內(nèi)學(xué)者俞清等[11]將囊實(shí)性結(jié)節(jié)納入彈性分級(jí)范圍，表示藍(lán)-綠-紅分層現(xiàn)象為結(jié)節(jié)囊性部分的特異彈性征象，稱為Blue-Green-Red sign（BGR sign），其將結(jié)節(jié)的彈性圖像分為了0～4 級(jí)，0 級(jí)，病灶區(qū)以囊性成分為主，表現(xiàn)為紅藍(lán)相間或藍(lán)綠紅相間；1級(jí)，病灶與周圍組織呈均勻的綠色；2 級(jí)，病灶區(qū)以綠色為主，周邊呈藍(lán)色；3 級(jí)，病灶區(qū)呈雜亂的藍(lán)綠相間分布；4 級(jí)，病灶區(qū)完全為藍(lán)色覆蓋，研究結(jié)果表示3～4 級(jí)考慮為惡性。叢淑珍等[12]用俞清等的五分法診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)獲得了較高的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性，分別為81.8%、90.1%、87.0%。

半定量法主要是通過超聲應(yīng)變率值（Strain ratio，SR）即甲狀腺結(jié)節(jié)與周圍正常甲狀腺組織的應(yīng)變力之比來評(píng)估組織硬度，SR越大表示結(jié)節(jié)的相對(duì)硬度越大，且為了避免組織深度對(duì)壓力的影響，正常甲狀腺組織ROC 放置位置與結(jié)節(jié)在同一水平。國內(nèi)外學(xué)者所得出的SE 最佳臨界值多在3～6之間[13～15]。Lyshchik 等[13]最先將SR 用于甲狀腺腫物的診斷中，其對(duì)31 例患者的52 個(gè)結(jié)節(jié)進(jìn)行彈性成像檢查，分析結(jié)節(jié)的SR，認(rèn)為SR＞4表示與甲狀腺癌有關(guān)聯(lián)，其特異性為96%，靈敏度為82%。Xing等[14]的研究結(jié)果顯示SR 比彈性評(píng)分法診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)價(jià)值更高，SR 最佳臨界值為3.79，其靈敏度為97.8%，特異度為80.7%。而在劉芳等[15]的研究中雖然SR診斷甲狀腺惡性腫瘤的AUC（0.892）較彈性分級(jí)法獲得的AUC（0.799）大，但彈性分級(jí)的敏感性（92.6%）較應(yīng)變率比值法（81.5%）高，其認(rèn)為兩種方法各有優(yōu)勢。但對(duì)于直徑≤1cm的甲狀腺結(jié)節(jié)，超聲彈性分級(jí)與SR診斷甲狀腺微小癌無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[16]。

在臨床中，部分患者有甲狀腺彌漫性病變伴結(jié)節(jié)，或結(jié)節(jié)數(shù)量過多，或結(jié)節(jié)體積大，致使結(jié)節(jié)周圍無正常甲狀腺組織或正常組織少，不能滿足SR 的測量條件。對(duì)于這類患者，有學(xué)者以胸鎖乳突肌為參照，測得結(jié)節(jié)的SR。Kagoya 等[17]以SR≥1.5 診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)，其靈敏度為90%，但特異度為50%。而在王建紅等[18]的研究中，對(duì)于橋本氏甲狀腺炎伴甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，以胸鎖乳突肌為參照，SR≥5.03診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)價(jià)值較高，其敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為75.0%、92.1%和84.0%。

2.2 ARFIARFI 是利用探頭發(fā)射高強(qiáng)度短時(shí)程（＜1ms）聚焦聲脈沖使局部生物粘彈性組織發(fā)生縱向位移，并利用導(dǎo)出剪切波，然后利用超聲互相關(guān)法（correlation-based methods）對(duì)組織的位移進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測，得到組織的彈性分布。ARFI包含了定性分析的聲觸診組織成像（virtual touch tissue imaging，VTI）技術(shù)和聲觸診組織定量（virtual touch tissue quantification，VTQ）技術(shù)，前者以黑白圖像的形式反映組織的彈性，黑色代表硬，白色代表軟，后者在臨床中應(yīng)用更為廣泛，VTQ是通過測得組織感興趣區(qū)域（ROI）內(nèi)剪切波速度（SWV）來間接反映組織的彈性。組織內(nèi)SWV與其硬度相關(guān)，SWV越大，組織硬度越大[19，20]。Bojunga 等[21]最先應(yīng)用ARFI 的VTQ 對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性檢查，其研究包括了138 位患者共158個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)，其中良性結(jié)節(jié)137個(gè)，惡性結(jié)節(jié)21 個(gè)，結(jié)果表示SWV 診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的最佳臨界值為2.57m/s，其AUC 為0.69，靈敏度較低，為57%，特異度為85%。Calvete等[22]獲得了相似的SWV 最佳臨界值2.5m/s，但其靈敏度、特異度遠(yuǎn)高于Bojunga等的結(jié)果，為85.7%、96.0%。最近，Liu等[20]總結(jié)了13 個(gè)相關(guān)研究，共1 641 例患者，包含1 854 個(gè)結(jié)節(jié)，其中良性1 339 個(gè)，惡性515 個(gè)，結(jié)果顯示SWV區(qū)分甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的靈敏度、特異度為81%、84%，合并的陽性和陰性似然比分別是5.21、0.23，合并診斷比值比為27.53，AUC為0.91，表示ARFI的SWV診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)方面有高的靈敏度和特異度，可以和常規(guī)超聲聯(lián)合診斷。

2.3 SWESWE 為近年由法國Supersonic imagine公司發(fā)展起來的一項(xiàng)彈性成像新技術(shù)，可在30ms內(nèi)提供定量的組織彈性圖像。其原理為利用探頭發(fā)射相連續(xù)的聚焦超聲束即推動(dòng)聲束“pushing beam”，在不同深度的組織內(nèi)產(chǎn)生聲輻射脈沖，并以超音速的速度在組織內(nèi)聚焦，產(chǎn)生“馬赫錐”現(xiàn)象，生成兩個(gè)傳播方向相反的強(qiáng)振幅剪切波，利用超聲成像系統(tǒng)的超速回聲成像序列（達(dá)20 000幀頻/s）獲得連續(xù)的剪切波信號(hào)，基于楊氏模量的公式E=3ρc2（E 為楊氏模量，ρ為組織密度，c 為剪切波速度），可獲得組織的楊氏模量。在胡克定律適用的范圍內(nèi)，楊氏模量可反映組織彈性，楊氏模量越大，組織越硬。

SWE是一種具有良好重復(fù)性的定量技術(shù)，不依賴操作者施壓，其通過直接測量組織的楊氏模量反映組織的硬度，在應(yīng)用過程中可獲得ROI 內(nèi)的最大楊氏模量值（Emax）、平均楊氏模量值（Emean）、最小楊氏模量值（Emin）、標(biāo)準(zhǔn)差（Standard deviation，SD）和楊氏模量比（E-ratio），其中E-ratio 為結(jié)節(jié)與周圍正常甲狀腺組織或肌肉Emean 的比值。2010年，Sebag 等[23]最先將SWE 用于甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性診斷，其研究中有93 例患者共146 個(gè)結(jié)節(jié)，研究者運(yùn)用可疑超聲惡性征象（低回聲、微鈣化、中央血流信號(hào)）進(jìn)行常規(guī)超聲評(píng)分，評(píng)分1 為常規(guī)超聲評(píng)分：42.18（有中央血流）+6（無低回聲）+30.70（有低回聲）+27.13（有微鈣化），常規(guī)超聲與SWE 聯(lián)合診斷為評(píng)分2，超聲評(píng)分范圍為0～100，值越高惡性可能性越大，結(jié)果顯示SWE診斷甲狀腺癌的最佳臨界值為Emean=65kPa，常規(guī)超聲聯(lián)合SWE 的靈敏度（81.5%）高于常規(guī)超聲診斷甲狀腺癌的靈敏度（51.9%）。Sebag等研究的樣本量較小，且超聲評(píng)分復(fù)雜，在臨床應(yīng)用較為困難。2015年，Park 等[24]對(duì)SWE診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)進(jìn)行了大規(guī)模的研究，其對(duì)453例患者共476個(gè)結(jié)節(jié)進(jìn)行了常規(guī)超聲和SWE檢查，結(jié)果表明Emean、Emax、Emin為甲狀腺惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)測因子，其最佳臨界值分別為85.2kPa、94.0kPa、54.0kPa，且常規(guī)超聲與SWE各楊氏模量聯(lián)合診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的靈敏度（95.0%～95.5%）與AUC（0.820～0.834）均高于單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)超聲時(shí)的靈敏度（92.9%）與AUC（0.769），因此，SWE 與常規(guī)超聲聯(lián)合可提高常規(guī)超聲診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的價(jià)值。

3 USE 的缺陷

USE 的缺陷是由所應(yīng)用技術(shù)自身的限制，操作者的手法和經(jīng)驗(yàn)及甲狀腺結(jié)節(jié)的組織學(xué)特征共同導(dǎo)致的。在定性分析中，結(jié)節(jié)不同切面的彈性征象可表現(xiàn)不同，這使得SE、VTQ 的彈性圖像分級(jí)的診斷價(jià)值不一；在定量或半定量分析中，甲狀腺與頸動(dòng)脈相鄰，頸動(dòng)脈搏動(dòng)可壓縮甲狀腺腺體，若患者伴有心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化或高血壓，則會(huì)影響甲狀腺結(jié)節(jié)與周圍腺體的硬度比[25]；如果組織的硬度在測量范圍外，結(jié)節(jié)的應(yīng)變值可能比顯示的彩色編碼的變化范圍大，這使得SE的半定量測量結(jié)果不準(zhǔn)確，而對(duì)于ARFI，SWV 將顯示為“x.xxm/s”組織的硬度依然不確定；VTQ 只能顯示結(jié)節(jié)的局部硬度，在實(shí)踐中可能會(huì)導(dǎo)致樣本錯(cuò)誤。

無論是定性或是定量診斷，USE 的臨床應(yīng)用缺乏統(tǒng)一的操作和診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有形式的USE 都依賴于操作者的手法及臨床經(jīng)驗(yàn)。SE 的徒手按壓壓力很難標(biāo)準(zhǔn)化，不同的超聲醫(yī)生施加的壓力不同，這使得組織內(nèi)部硬度表現(xiàn)出差異，超聲醫(yī)生間的診斷結(jié)果不一致[26]。而ARFI 與SWE 則需要輕壓，否則在甲狀腺這樣的表淺組織上，預(yù)壓力能誤導(dǎo)致高硬度表現(xiàn)[27]。此外相較于SR 和ARFI，SWE 得到的彈性參數(shù)較多，選擇最佳診斷參數(shù)有利于技術(shù)的臨床推廣。

除了以上技術(shù)和操作人員方面的限制，甲狀腺結(jié)節(jié)的組織學(xué)成分也會(huì)影響USE 的診斷結(jié)果。甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部纖維化可同時(shí)出現(xiàn)在良性和惡性結(jié)節(jié)中，而在肝臟的研究中已證實(shí)了纖維化可導(dǎo)致硬度增加[28]，因此USE 診斷高度纖維化的甲狀腺結(jié)節(jié)可能會(huì)產(chǎn)生誤診；甲狀腺結(jié)節(jié)位于峽部或伴鈣化、伴囊性變，或直徑＞2cm 時(shí)，結(jié)節(jié)的硬度將增加[25，29]；濾泡狀癌為甲狀腺惡性腫瘤之一，其組織學(xué)成分較軟，為不同分化程度的濾泡，這可導(dǎo)致USE 檢查為假陰性結(jié)果。

4 展望

目前大部分研究表明USE 與常規(guī)超聲聯(lián)合診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)價(jià)值高，但研究中惡性結(jié)節(jié)絕大部分為乳頭狀癌，對(duì)于濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌及甲狀腺各類彌漫性病變伴結(jié)節(jié)，USE 的診斷價(jià)值需要進(jìn)一步的進(jìn)行大規(guī)模、多中心的研究。由于USE 缺陷的存在，可能會(huì)導(dǎo)致部分結(jié)節(jié)的漏診、誤診，除了不斷提升操作人員技術(shù)水平外，仍然需要不斷改進(jìn)USE的技術(shù)，提高USE的診斷價(jià)值。對(duì)于USE診斷結(jié)果與常規(guī)超聲表現(xiàn)不符的甲狀腺結(jié)節(jié)還可進(jìn)行超聲造影或三維超聲檢查，這兩種技術(shù)在診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)方面也有重要的價(jià)值[30，31]，這樣可減少不必要的細(xì)針穿刺或手術(shù)。