理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

盛曄，吳宗貴，鄭航，于寧

冠心病心絞痛是危害人類健康的重大疾病，多發(fā)于中老年人，發(fā)病率、患病率逐年增長，已成為導(dǎo)致老年人死亡的最主要原因之一。其中，最常見的是慢性穩(wěn)定性心絞痛，即心絞痛發(fā)作程度、頻度、性質(zhì)及誘發(fā)因素在數(shù)周內(nèi)無顯著變化者[1-3]。中醫(yī)藥是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)的特色與優(yōu)勢，是中華民族優(yōu)秀文化的重要組成部分。越來越多的基礎(chǔ)和臨床研究表明，中藥治療冠心病心絞痛具有獨(dú)特優(yōu)勢和地位[4-10]：(1)不良反應(yīng)相對較少，適合長期應(yīng)用，患者依從性較好；(2)作用于冠心病多個(gè)病理生理環(huán)節(jié)；(3)明顯改善常見伴隨癥狀，如氣短、乏力、精神抑郁、盜汗及睡眠差等。復(fù)方丹參滴丸屬《國家基本藥物目錄(2018版)》祛瘀劑中的理氣活血類，是目前市場上穩(wěn)定性心絞痛治療的主要中藥品種。

理氣活血滴丸是我國自主研發(fā)的中藥6類新藥，2012年獲CFDA批準(zhǔn)上市，用于冠心病穩(wěn)定性心絞痛Ⅰ、Ⅱ級心陽不足、心血瘀阻證的治療。既往Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期研究結(jié)果顯示[11-12]，理氣活血滴丸在人群廣泛使用情況下治療冠心病穩(wěn)定性心絞痛療效好、安全性高，且與冠心病基礎(chǔ)治療用藥具有一定的協(xié)同作用，可提高患者的生活質(zhì)量，是治療冠心病的較優(yōu)選擇。然而對理氣活血滴丸治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的經(jīng)濟(jì)學(xué)特性目前仍無研究。因此，本研究旨在從中國醫(yī)療支付方的角度，以目前市場上治療穩(wěn)定性心絞痛的主要中藥品種復(fù)方丹參滴丸作為比較對象，研究理氣活血滴丸治療穩(wěn)定性心絞痛的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效果，為健康決策者、患者和醫(yī)師的臨床決策，以及國家醫(yī)保目錄的動(dòng)態(tài)調(diào)整和專利藥談判提供一定參考價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

收集患者在觀察期間治療穩(wěn)定性心絞痛產(chǎn)生的各類成本和健康產(chǎn)出變量，比較理氣活血滴丸與復(fù)方丹參滴丸治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的經(jīng)濟(jì)性。運(yùn)用成本—效果分析(CEA)和成本—效用分析(CUA)對理氣活血滴丸和復(fù)方丹參滴丸進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。

1.1 CEA CEA的健康結(jié)果主要以臨床效果衡量。數(shù)據(jù)來源于一項(xiàng)Ⅱ期和一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[11]。經(jīng)濟(jì)學(xué)評估結(jié)果使用增量成本—效用比(ICER)表示。(1)成本的選擇與測量：本研究從社會(huì)角度出發(fā)，成本包括冠心病心絞痛在治療過程中的直接醫(yī)療成本(治療費(fèi))、直接非醫(yī)療成本(交通費(fèi))和間接成本(誤工費(fèi)和陪護(hù)費(fèi))，計(jì)算增量成本—效果差值。由于兩藥臨床治療方案完成相同，既往研究顯示兩藥不良反應(yīng)發(fā)生率及程度均無差異。因此，2組治療方案成本差僅體現(xiàn)在藥品成本。(2)健康結(jié)果的選擇與測量：成本效果分析中的健康結(jié)果采用Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)用藥4周后的心絞痛癥狀療效指標(biāo)、硝酸甘油停減率、心電圖改變有效率和中醫(yī)證候療效。

1.2 CUA CUA的健康結(jié)果以質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)衡量。數(shù)據(jù)來源于既往Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗(yàn)[11-12]。經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果使用增量成本—效用比(ICUR)表示。兩項(xiàng)臨床研究在第4周收集西雅圖心絞痛量表(SAQ)評分結(jié)果。(1)效用值：依據(jù)西雅圖量表心絞痛發(fā)作情況維度(SAQAF)評分的不同，將患者劃分為不同的心絞痛頻率狀態(tài)，從文獻(xiàn)中查得各個(gè)心絞痛頻率狀態(tài)的效用值[13]：心絞痛從不發(fā)作、心絞痛每月發(fā)作、心絞痛每周發(fā)作、心絞痛每天發(fā)作的效用分別為0.87、0.76、0.65、0.54。(2)模型轉(zhuǎn)移概率的測量：轉(zhuǎn)移概率即是估計(jì)從一個(gè)健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個(gè)健康狀態(tài)的患者比例。如獲得的轉(zhuǎn)移概率的時(shí)間單位與研究周期長度一致，則轉(zhuǎn)移概率就為一個(gè)健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個(gè)健康狀態(tài)的患者比例。如獲得的轉(zhuǎn)移概率的時(shí)間單位與研究周期長度不一致，使用如下公式進(jìn)行轉(zhuǎn)換：

r=-[ln(1-P0)/t0]；P1=1-e-rt

式中，P0和t0為獲得的狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率和時(shí)間單位，r為狀態(tài)間轉(zhuǎn)移比例，t代表研究周期長度，P1即為研究周期長度的狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率。

根據(jù)Ⅳ期臨床試驗(yàn)用藥時(shí)間可提供患者第1個(gè)月的轉(zhuǎn)移概率。由于穩(wěn)定性心絞痛是一種長期慢性病，藥物治療在第1個(gè)月發(fā)揮最大療效，在之后治療中僅起到維持的作用。因此，假設(shè)理氣活血滴丸Ⅳ期臨床試驗(yàn)的患者在用藥持續(xù)治療1個(gè)月后的治療效果趨于穩(wěn)定，即從第2個(gè)月開始繼續(xù)用藥保持當(dāng)前效果不變，僅基于死亡概率發(fā)生死亡。各心絞痛頻率狀態(tài)死亡概率來自于文獻(xiàn)[14]。

1.3 敏感性分析 敏感性分析是用來評價(jià)改變假設(shè)和某些關(guān)鍵變量在一定范圍內(nèi)的估計(jì)值，如藥品的費(fèi)用、患者工資損失等，考察其是否會(huì)影響結(jié)果或結(jié)論的穩(wěn)定性的一種評價(jià)方法。為了識(shí)別關(guān)鍵參數(shù)，本研究對所有參數(shù)的極值進(jìn)行單因素確定性敏感性分析，取值范圍為估計(jì)值的±20%。單因素確定性敏感性分析結(jié)果以龍卷風(fēng)圖(tornado diagram) 表示。此外，通過概率敏感性分析(PSA)測試不確定性對成本和效用結(jié)果的影響。模型的輸入變量根據(jù)一定的分布模擬1 000次，從而測算對成本和效用結(jié)果的影響。成本變量采用GAMA分布，效用變量采用正態(tài)分布。變量的標(biāo)準(zhǔn)差不可知，因此在模型中假設(shè)所有變量的標(biāo)準(zhǔn)差為20%。

2 結(jié) 果

2.1 CEA

2.1.1 成本：每個(gè)療程(4周)理氣活血滴丸組的人均成本為476元，高于復(fù)方丹參滴丸組的140元。見表1。

2.1.2 ICER：Ⅱ期臨床試驗(yàn)的ICER分析結(jié)果顯示，與復(fù)方丹參滴丸組相比，治療4周后，理氣活血滴丸組多花336元，心絞痛癥狀療效指標(biāo)、心電圖改變有效率、硝酸甘油停減率和中醫(yī)證候療效分別提高16.80%，29.09%，9.79%和6.66%，相應(yīng)的ICER分別為20.00、11.55、34.32和50.45。見表2。Ⅲ期臨床試驗(yàn)的成本—效果分析結(jié)果顯示，與復(fù)方丹參滴丸組相比，治療4周后，理氣活血滴丸組多花336元，心電圖改變有效率和硝酸甘油停減率分別提高3.27%和9.24%，心絞痛癥狀療效指標(biāo)和中醫(yī)證候療效分別降低2.14%和2.31%，相應(yīng)的ICER分別為102.75、36.36、-157.01和-145.45。見表3。

表1 治療藥物成本計(jì)算

2.2 CUA

2.2.1 健康和成本結(jié)果：模擬1年后，以QALYs為衡量指標(biāo)時(shí)，理氣活血滴丸組患者的平均QALYs值為0.797，高于復(fù)方丹參滴丸組的0.759。理氣活血滴丸組患者年人均直接醫(yī)療成本為6 002元，復(fù)方丹參滴丸組患者年人均直接醫(yī)療成本為2 942元。見表4。

表4 Markov模型模擬健康和成本結(jié)果

2.2.2 ICUR：對比模擬1年后各治療方案的成本和健康結(jié)果可知，與復(fù)方丹參滴丸相比，理氣活血滴丸組的ICUR(增量成本效用值)為80 355元/QALYs，凈健康效益增量(INHB)為0.0188 QALYs。國家統(tǒng)計(jì)局網(wǎng)站顯示，2017年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值為52 800.67元。基于WHO建議的成本—效用閾值為3倍人均GDP的標(biāo)準(zhǔn)[15]，成本—效用閾值取158 400元。因此，理氣活血滴丸相比復(fù)方丹參滴丸具有成本效果優(yōu)勢。見表5。

2.2.3 敏感性分析：(1)單因素敏感性分析結(jié)果見圖1。圖中Y軸為INHB基線值0.0188。每一個(gè)橫線條代表一個(gè)變量，INHB值標(biāo)示在橫軸上，所以橫線條為基線值在不同變量±20%變化范圍內(nèi)的INHB極值。在這些變量中，對結(jié)果影響最顯著的變量為沒有心絞痛狀態(tài)的效用值，其次是每月1次心絞痛狀態(tài)的效用值，然后是每周1次心絞痛的效用值。除沒有心絞痛的效用值和每月1次心絞痛的效用值兩個(gè)變量以外，其余變量不管如何變化，其結(jié)果均顯示理氣活血滴丸相比復(fù)方丹參滴丸具有成本效果優(yōu)勢。(2)概率敏感性分析結(jié)果：在1 000次模擬中有40.8%的情況下理氣活血滴丸相比復(fù)方丹參滴丸占絕對優(yōu)勢。見圖2。對3倍人均GDP的成本效果閾值下(158 400元)，74.80%的情況下理氣活血滴丸均有成本效用優(yōu)勢。見圖3。

表5 Markov模型模擬成本—效用分析

3 討 論

中醫(yī)藥在冠心病心絞痛的治療通過多靶點(diǎn)、多途徑的作用可有效緩解動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，改善心肌缺血，從而發(fā)揮重要的作用。理氣活血滴丸來源于20世紀(jì)70年代，邱德文教授對理氣活血滴丸的臨床應(yīng)用和藥理學(xué)研究，將苗族用藥習(xí)慣與現(xiàn)代中醫(yī)理論相結(jié)合，研制了以大果木姜子為主藥，輔以薤白、川芎、艾片組方的理氣活血滴丸，用于治療冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛[13-17]。既往的Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期臨床研究結(jié)果顯示，理氣活血滴丸治療冠心病心絞痛心陽不足、心血瘀阻證在減輕心絞痛癥狀積分、改善心電圖，改善胸痛、胸悶、氣短、心悸、畏寒等癥狀方面有較好的效果。于2012年獲CFDA批準(zhǔn)上市后，逐漸在臨床廣泛使用。

本研究從社會(huì)角度出發(fā)，參照《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南》[18]，基于中國醫(yī)療衛(wèi)生實(shí)踐環(huán)境，以臨床最常用的中藥復(fù)方丹參滴丸作為對照，對理氣活血滴丸治療冠心病穩(wěn)定性心絞痛進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。本研究的一個(gè)優(yōu)勢是，該分析的結(jié)果是基于對中國人群的面對面隨機(jī)、平行對照臨床試驗(yàn)的結(jié)果，并收集中國本地內(nèi)容的成本數(shù)據(jù)?；谶@樣數(shù)據(jù)模擬、計(jì)算出來的結(jié)果更準(zhǔn)確、可靠。本研究采用Markov藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型，從醫(yī)療保健的角度對理氣活血滴丸和復(fù)方丹參滴丸方案進(jìn)行成本效用分析。通過CUA得出理氣活血滴丸方案相比復(fù)方丹參滴丸方案增加0.0188 QALYs，ICER值為80 355元/QALYs。依據(jù)2017年我國人均3倍GDP的成本效果閾值，74.8%的情況下理氣活血滴丸更具有成本效果優(yōu)勢。理氣活血滴丸方案可被認(rèn)為是一種相對復(fù)方丹參滴丸方案具有成本效用比較優(yōu)勢的冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛中藥治療方案，可供臨床推廣使用。本研究結(jié)果基于相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)，對治療決策者(無論是在單個(gè)患者還是在政策層面)均有一定的參考價(jià)值。

表2 基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)的成本—效果分析

表3 基于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的成本—效果分析

圖1 理氣活血滴丸相比復(fù)方丹參滴丸的單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖

圖2 理氣活血滴丸相比復(fù)方丹參滴丸的ICUR蒙特卡洛散點(diǎn)圖

圖3 成本效用閾值下的理氣活血滴丸成本效用優(yōu)勢