五種評(píng)分系統(tǒng)判斷TACE術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者發(fā)生肝功能不全效能比較研究*

張 雪，胥 瑩，安文慧，張幫婷，楊雪芳

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球第6大常見(jiàn)惡性腫瘤，第4大腫瘤致死病因，僅2018 年全球新增PLC患者約 84.1 萬(wàn)例，約有78.2 萬(wàn)人死亡[1]。外科肝葉切除是治療PLC患者獲得長(zhǎng)期生存最重要的手段，但很大一部分患者在初診時(shí)已經(jīng)處于晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)[2]。由于經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)系微創(chuàng)手術(shù)和效果確切等優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于中晚期PCL患者的治療[2]，但其可能導(dǎo)致肝功能損傷[3]，影響患者生存質(zhì)量。據(jù)報(bào)道，合理的術(shù)前預(yù)處理，如應(yīng)用還原性谷胱甘肽可減輕術(shù)后肝功能損害，提高患者舒適度[4]。由于客觀、可重復(fù)性好、無(wú)創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，目前各類綜合肝功能評(píng)分系統(tǒng)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于PLC患者術(shù)后肝功能不全的預(yù)測(cè)，不僅在一定程度上保障了TACE操作的安全性，也為圍手術(shù)期的預(yù)處理提供了依據(jù)。本研究旨在比較終末期肝病模型(MELD)、吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)清除試驗(yàn)、改良后的白蛋白膽紅素 (albumin-bilirubin，ALBI)評(píng)分(mALBI)、Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分和慢性肝功能不全(chronic liver dysfunction，CLD)評(píng)分等五種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)TACE治療的PLC患者術(shù)后發(fā)生早期肝功能不全的價(jià)值，以期選出最佳預(yù)測(cè)模型以指導(dǎo)臨床TACE治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2018年12月～2019年12月本院收治的PLC患者87例，男性78例，女性9例；年齡35～83歲，平均為56(48～64)歲。診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[5]的標(biāo)準(zhǔn)，未接受過(guò)手術(shù)、全身化療或放療治療，符合《中國(guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療臨床實(shí)踐指南》規(guī)定的TACE適應(yīng)證，且無(wú)手術(shù)禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)門靜脈血栓/癌栓形成，完全堵塞且無(wú)側(cè)支循環(huán)形成者；(2)腫瘤肝外轉(zhuǎn)移者；(3)伴有慢性心、腎、肺功能衰竭者。本研究通過(guò)昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 各模型的計(jì)算 MELD = 11.2× ln( INR) + 9.6 × ln[sCr( mg/ dl) ]+ 3.8×ln[TBIL ( mg/ dl) ]+ 6.4× 病因( 膽汁淤積性和酒精性取值為0，其余取值為1)；MELD-ICG[9]=MELD-1.26×(45-ICG)+0.031×MELD×(45-ICG)+45；mALBI=lg(膽紅素)×0.66-(PALB×0.0085)，其中膽紅素的單位為μmol/L，白蛋白的單位為g/L；CTP 按照常規(guī)通用標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算；CLD計(jì)算見(jiàn)文獻(xiàn)[6]。

1.3 TACE方法 使用GE-LCV數(shù)字減影系統(tǒng)行數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查，采用Seldiger技術(shù)穿刺。患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈，置入導(dǎo)管鞘，插入導(dǎo)管，置入5 F Yashiro導(dǎo)管至腹腔動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈、造影。采集肝實(shí)質(zhì)期和動(dòng)脈期圖像，根據(jù)肝動(dòng)脈DSA造影圖像明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目和供血?jiǎng)用}，超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，行灌注化療。主要藥物為：蒽環(huán)類和鉑類，取藥物，加入生理鹽水或5%葡萄糖注射液50～200 ml，稀釋后緩慢注入靶血管，灌注藥物的時(shí)間大于20 min。根據(jù)腫瘤具體情況，選擇合適的栓塞劑，用超碘化油與化療藥物充分混合成乳劑，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入。對(duì)于有肝動(dòng)脈-門靜脈分流和(或)肝動(dòng)脈-肝靜脈分流者，酌情選擇PVA微球、無(wú)水乙醇、明膠海綿、彈簧圈等栓塞文獻(xiàn)[7]。

1.4 術(shù)后肝功能不全的判斷 術(shù)后，滿足以下三項(xiàng)中的任意一項(xiàng)者，即診斷為術(shù)后肝功能不全[6]：(1)CTP評(píng)分較基線升高2分及以上；(2)血清膽紅素較基線升高34 μmol/L；(3)TACE術(shù)后4周內(nèi)有新發(fā)的腹水或肝性腦病者。

2 結(jié)果

2.1 并發(fā)癥發(fā)生情況 TACE術(shù)后，27例(31.0%)PLC患者發(fā)生肝功能不全，65例(74.7%)發(fā)熱，37例(42.5%)發(fā)生胃腸道反應(yīng)，34例(39.1%)感覺(jué)局部疼痛， 1例(1.1%)發(fā)生肝性腦病，1例(1.1%)死亡，死于上消化道出血。肝功能代償60例(69.0%)，其術(shù)前CTP、MELD、MELD-ICG、CLD和ALBI五種模型評(píng)分均顯著優(yōu)于肝功能失代償組(P<0.05，表1)。

表1 兩組術(shù)前五種預(yù)測(cè)模型評(píng)分 比較

2.2 五種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)TACE術(shù)后早期肝功能不全的效能比較 繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)五種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)的AUC均>0.7，提示五種評(píng)分系統(tǒng)均是TACE術(shù)后肝功能不全的有效預(yù)測(cè)工具，但以MELD-ICG預(yù)測(cè)效能最佳，依次為MELD、CLD、mALBI，而CTP的預(yù)測(cè)能力較差(P<0.05，圖1，表2)。

圖1 五種評(píng)分系統(tǒng)的ROC曲線

表2 五種評(píng)分預(yù)測(cè)TACE術(shù)后發(fā)生肝功能不全的效能

3 討論

PLC是全球共同關(guān)注的一個(gè)健康問(wèn)題,其治療及預(yù)后一直是眾多學(xué)者研究的熱點(diǎn)。據(jù)悉，對(duì)于無(wú)法行外科手術(shù)的PLC患者，如果肝功能評(píng)級(jí)為CTP A級(jí)或CTP B級(jí)且無(wú)血管、膽管和鄰近器官侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，TACE治療也可獲得根治性的療效[7]。由于大部分行TACE治療的患者多為繼發(fā)于肝硬化或化療不敏感的肝腫瘤，肝臟基礎(chǔ)儲(chǔ)備功能較差，TACE的打擊可能會(huì)進(jìn)一步加重肝功能的損害，進(jìn)而導(dǎo)致短暫性肝功能不全，甚至肝衰竭。據(jù)報(bào)道，TACE術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率為5%～20%[8]，病死率高達(dá)60%～80%[9]，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。肝功能不全的發(fā)生機(jī)制可能與經(jīng)導(dǎo)管栓塞過(guò)程中部分栓塞藥液和化療藥物流入腫瘤周圍的正常肝組織區(qū)域，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也造成周圍正常肝組織的化學(xué)性損傷和缺氧[6、10]。因此，做好術(shù)前肝儲(chǔ)備功能評(píng)估是極其重要的。

目前，各種綜合評(píng)分模型已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各類肝臟疾病的肝儲(chǔ)備功能評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)。本研究納入了87例行TACE治療的PLC患者，根據(jù)術(shù)后肝功能代償情況分為肝功能不全組和肝功能代償組，旨在比較五種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)TCAE術(shù)后早期肝功能不全的預(yù)測(cè)價(jià)值。通過(guò)繪制ROC曲線分析，我們發(fā)現(xiàn)MELD-ICG評(píng)分系統(tǒng)的曲線下面積最大，其次為MLED、CLD、mALBI評(píng)分模型，而CTP評(píng)分的曲線下面積最小。再將五種評(píng)分的ROC曲線下面積進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)MELD-ICG預(yù)測(cè)價(jià)值明顯優(yōu)于CLD、CTP或mALBI預(yù)后模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

MELD-ICG由Alexander Zipprich[11]于2010年首次提出并應(yīng)用于中晚期肝硬化患者的預(yù)后評(píng)估。他們的研究還發(fā)現(xiàn)MELD-ICG評(píng)分較MELD或MELD-NA+評(píng)分能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)中晚期肝硬化患者的預(yù)后。在2015年，Johnson PJ et al[12]在1313例HCC患者，利用 COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型統(tǒng)計(jì)學(xué)方法提出了基于白蛋白和膽紅素的ALBI評(píng)分模型，也是首個(gè)基于 HCC患者提出的特異性評(píng)估模型。mALBI評(píng)分是在ALBI評(píng)分的基礎(chǔ)上將ALB換為半衰期更短不易受外源性蛋白影響的前白蛋白(prealbumin，PA)提出的改良后的ABLI評(píng)分模型。據(jù)報(bào)道，PA單獨(dú)預(yù)測(cè)能力也較好[13]。因此，理論上mALBI較ALBI能更準(zhǔn)確反映肝臟儲(chǔ)備功能。通過(guò)本研究證明MELD-ICG和mALBI評(píng)分不僅是PLC患者TACE術(shù)后早期肝功能不全的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)，且MELD-ICG還在本研究所用的五種評(píng)分系統(tǒng)中表現(xiàn)出最佳的預(yù)測(cè)能力。

MELD-ICG較其他四種評(píng)分表現(xiàn)出最高預(yù)測(cè)價(jià)值的原因可能有：(1)ICG作為一種惰性、含鈉的陰離子水溶性三碳菁染料，在注入循環(huán)系統(tǒng)后能立即被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞捕獲并與受體蛋白(白蛋白、α1-脂蛋白)結(jié)合，最后通過(guò)肝細(xì)胞小管膜排泄并以原型在膽汁中被清除而不經(jīng)過(guò)腸肝循環(huán)[14]，具有安全、穩(wěn)定、無(wú)創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，且在一定程度上能反映肝臟血流動(dòng)力學(xué)的變化；(2)單獨(dú)的ICG清除實(shí)驗(yàn)易受肝有效血流量、膽紅素和肝血流變化等因素干擾[15]而影響其準(zhǔn)確性；(3)CLD評(píng)分是Nagashima et al[16]歷時(shí)20年提出的全新評(píng)分，與CTP評(píng)分相比該評(píng)分加入了ICG試驗(yàn)的動(dòng)態(tài)指標(biāo)，并將所有指標(biāo)賦予不同的權(quán)重，這也是CLD精確性高于CTP評(píng)分的主要原因；(4)CLD評(píng)分仍有腹水這一主觀指標(biāo)，所以相比之下MLED評(píng)分的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)似乎更具客觀性；(5)單純的MELD評(píng)分依然有其不足之處：其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)易受很多肝外因素的干擾，如血肌酐變化可導(dǎo)致MELD評(píng)分分值的改變，而后者與患者肝臟儲(chǔ)備功能并無(wú)直接的關(guān)系[17]；(6)MELD-ICG在一定程度上結(jié)合了MELD和ICG清除試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)；(7)本研究發(fā)現(xiàn)CTP表現(xiàn)出最差的預(yù)測(cè)能力，除了腹水和肝性腦病兩大指標(biāo)的主觀性外，可能還與CTP評(píng)分等級(jí)粗糙、跨度較大有關(guān)。研究表明，同樣是CTP A級(jí)的肝硬化患者ALBI <-2.76者僅有2.4%術(shù)后發(fā)生肝性腦病，而ALBI≥-2.76的患者發(fā)生肝性腦病的概率卻高達(dá)15.1%[18]；(8)由上一條不難看出，ALBI評(píng)分可在一定程度上彌補(bǔ)CTP評(píng)分跨度大、分級(jí)粗糙的局限性，而本研究中改良后的ALBI評(píng)分并未顯現(xiàn)出較強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值的原因可能與ALBI評(píng)分模型對(duì)失代償期肝硬化患者預(yù)后預(yù)測(cè)能力較差[19，20]，而本研究納入的研究對(duì)象很大一部分為失代償期肝硬化患者。