XELOX聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體方案轉化治療同時性結腸癌并發(fā)肝轉移患者初步研究

張 華，孫寶峰，劉世祺

結腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。近年來，隨著中國人群飲食結構的改變，結腸癌發(fā)病呈現(xiàn)明顯的上升趨勢。肝臟是結腸癌最常見的遠處轉移器官，約15%～35%結腸癌患者在初次就診時就已存在肝臟轉移[1-3]。隨著對結腸癌并發(fā)肝轉移病理生理學和臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)結腸癌肝臟轉移具有特殊的生物學特征。對于無肝外轉移的患者，進行原發(fā)病灶和轉移病灶的根治性治療亦能取得良好的治療效果[4-7]。然而，超過50%結腸癌并發(fā)肝轉移患者在初次就診時就因腫瘤侵犯大血管和肝內多發(fā)轉移灶等因素而不能實施根治性手術。有學者提出了轉化治療的概念，即通過化療、放療、免疫治療、分子靶向治療和介入治療等手段治療后使該類患者臨床腫瘤降期，再次獲得手術的機會，從而改善患者的遠期預后。本研究采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)方案化療聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體對初始不可切除的同時性結腸癌并發(fā)肝轉移患者進行轉化治療，使部分患者獲得了轉化手術的機會，轉化治療的療效滿意，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究納入2015年6月～2017年7月我院收治的結腸癌并發(fā)肝轉移患者。經腸鏡檢查取材病理學檢查診斷為結腸腺癌，同時經CT或PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)存在初始不可切除的肝臟轉移灶，肝腎功能基本正常，能夠耐受化療和分子靶向治療。排除標準：1)存在肝外轉移灶；2)并發(fā)其他未治愈的惡性腫瘤；3)預計生存期不超過3個月；4)存在奧沙利鉑、卡培他濱、貝伐珠單克隆抗體等相關藥物過敏史；5)年齡小于18周歲。研究退出標準：1)經過8個周期的轉化治療后，病情仍然進展，經研究者判斷繼續(xù)治療無法獲益；2)在轉化治療過程中無法耐受相關化療藥物和分子靶向治療藥物的毒副反應。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準通過，所有患者在入組前均充分告知治療相關風險及可能收到的治療獲益，本組患者均同意入組并簽署知情同意書。

1.2 多學科團隊(MDT)評估與轉化治療 本組患者在診斷結腸癌并發(fā)初始不可切除的肝臟轉移后進行主要臟器功能和影像學評估，均常規(guī)進行PET-CT檢查排除肝外轉移。在完成相關檢查后，由一個包括外科、消化內科、腫瘤科、影像科和藥學科組成的MDT進行會診。對適宜進行轉化治療的患者，與其充分溝通，在獲得同意并簽署知情同意書后納入本研究。轉化治療方案采用XELOX聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體，具體實施方法為：貝伐珠單克隆抗體15 mg.kg-1靜脈滴注，D1/q3w，奧沙利鉑85 mg/m-2靜脈滴注，D1/q3w ，卡培他濱85 mg/m-2口服，D1/q3w。

1.3 療效評估 本組患者均在轉化治療4個療程后，再次進行影像學檢查并由MDT評估療效。1)完全緩解(complete response，CR)：所有病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標志物正常；2)部分緩解(partial response，PR)：肝臟轉移灶最大徑之和減少≥30%；3)疾病穩(wěn)定( stable disease，SD)：肝臟轉移灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD；4)疾病進展( progressive disease，PD)：肝臟轉移灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。

1.4 轉化手術 經過轉化治療和MDT評估，認為為可切除腫瘤，則根據患者病情采用同期或分期手術，切除原發(fā)病灶(聯(lián)合D3淋巴結清掃)和肝臟轉移灶。本研究轉化手術治療均由MDT中的同一外科團隊完成。肝轉移灶的根治性外科治療方法包括半肝或肝葉切除術、肝段切除術、不規(guī)則局部切除。采用射頻消融或微波消融治療殘留病灶。對于手術范圍較大、預計不能耐受同期手術的患者，則采取分期手術，一期處理原發(fā)病灶，二期手術處理肝臟轉移灶。二期手術在一期手術后4周內進行。術后，繼續(xù)予以XELOX方案化療4個療程。在轉化治療4個療程后再次進行影像學評估，發(fā)現(xiàn)仍無根治性手術機會則繼續(xù)給予姑息化療聯(lián)合靶向治療，直至患者不能耐受或死亡。

1.5 隨訪和不良事件記錄 采用門診和電話隨訪，不良事件(adverse event， AE)定義為：受試者在接受藥物或治療方案后出現(xiàn)任何不利的醫(yī)學事件，但不一定與治療有因果關系。本研究中隨訪事件起點為患者完成4個療程轉化治療后的第一天(D1)，終點定義為患者死亡或失訪。隨訪期間主要觀察總生存期(overall survival，OS)，次要觀察指標為AE和轉化手術相關并發(fā)癥。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共納入41例患者，男性27例，女性14例；年齡 31～72 歲，中位年齡為50歲；其中左半結腸癌3 例，右半結腸癌33例，乙狀結腸癌5例；所有患者均合并初始不可切除的肝臟轉移。初始肝臟轉移灶不能切除的原因有：21例為肝臟轉移灶較大且壓迫肝中靜脈或肝靜脈，9例肝臟轉移灶為不局限于同一半肝內的多發(fā)轉移灶且不能一并手術，7例為肝臟儲備功能較差，預計行轉移灶手術后可能發(fā)生肝衰竭的可能性大，4例為轉移灶侵犯門靜脈主干而無法實施根治性手術。

2.2 轉化治療短期療效 41例患者均接受了不少于4個療程的轉化治療。在轉化治療4個療程后，再次經MDT評估認為：31例為PR，6例為SD，4例為PD；其中14例在轉化治療4個療程后獲得轉化治療的手術時機，1例在轉化治療8個療程后獲得轉化治療的手術時機，其中1例拒絕手術治療，14例接受了根治性手術，其中右半結腸癌根治術聯(lián)合肝部分切除術7例，右半結腸癌根治術聯(lián)合射頻消融治療肝癌5例，乙狀結腸癌根治術聯(lián)合射頻消融治療肝癌2例；在14例轉化手術患者中，1例出現(xiàn)術后肝功能不全，1例出現(xiàn)術后膽瘺，經護肝、營養(yǎng)支持、持續(xù)腹腔引流等保守治療后，康復出院。14例接受了轉化手術患者1 a生存率顯著高于27例未接受轉化手術患者(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 轉化治療過程中的不良事件 在41例患者中，12例(29.3%)在轉化治療過程中出現(xiàn)AE。部分患者發(fā)生超過一種AE，其中發(fā)生中性粒細胞減少10例，胃腸道反應4例，肝功能受損2例，外周神經炎1例。

2.4 遠期隨訪 本組41例患者在轉化治療后隨訪13～26個月(中位隨訪時間為18個月)。經Log-rank 檢驗發(fā)現(xiàn)轉化手術組1 a生存率顯著高于未手術組(P=0.019，圖1)。

圖1 41例患者遠期生存情況

3 討論

結腸癌并發(fā)肝轉移主要由結腸癌細胞由門靜脈回流至肝臟時發(fā)生的血運轉移，結腸癌并發(fā)肝轉移是結腸癌一種特殊的轉移類型?，F(xiàn)有的研究證實，對于不并發(fā)肝外轉移的患者，根治性切除原發(fā)病灶及肝內轉移灶往往能收到較好的治療效果[8-10]。然而，約50%～80%結腸癌并發(fā)肝轉移患者在初次就診時肝臟內即為多發(fā)轉移。當腫瘤體積較大、侵犯大血管、肝內轉移灶較多、預計肝臟殘余量不足時，往往難以實施原發(fā)病灶和轉移灶的同期切除[11-13]。因此，對于該類結腸癌并發(fā)肝轉移患者，在前期通過以全身化療為主的綜合治療，可提高腫瘤根治性切除的比例，提高該類患者近、遠期療效，亦稱之為轉化治療。

奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(xelox方案)是目前結腸癌輔助化療的一線方案，廣泛應用于結腸癌術后的輔助治療，近年也被嘗試應用于初始不可切除結腸癌患者的轉化治療[14-16]。貝伐珠單克隆抗體(bevacizumab，商品名為Avastin)是一種單克隆抗體，可通過特異性結合血管內皮生長因子受體進而抑制腫瘤細胞的增殖[17]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用貝伐珠單克隆抗體和全身化療可以提高初始不可切除結腸癌患者的轉化治療應答率[18, 19]。在一項前瞻性研究中，對結直腸癌并發(fā)肝轉移癌患者實施了6周的FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體治療，結果患者應答率高達66.7%[20]。

本研究41例患者中有14例患者在轉化治療4個療程后獲得了手術時機，1例患者在轉化治療8個療程后獲得轉化治療手術時機，其中14例患者接受根治性轉化手術，轉化手術率為34.1%。在本研究41例患者中有12例患者在轉化治療過程中出現(xiàn)AE，總發(fā)生率為29.3%。所有的轉化治療不良反應均為I～II度，均通過保守治療后緩解。因此，我們認為應用XELOX方案聯(lián)合貝伐單克隆抗體對同時性結腸癌并發(fā)肝轉移患者的轉化治療是安全有效的。

本研究41例患者在轉化治療后隨訪13～26個月(中位隨訪時間為18個月)。轉化手術組與未手術組1 a總生存率分別為94.1%和69.3%，術后的生存分析發(fā)現(xiàn)轉化手術組患者總生存期明顯長于未手術組患者(P= 0.019)，提示對于不可切除的患者通過轉化治療再實施轉化手術，有望延長患者的生存時間。因此，對于不并發(fā)肝外轉移的結腸癌并發(fā)肝轉移患者，我們建議在經過MDT討論后，對于有轉化潛能的患者應積極實施相關的轉化治療，謀求轉化治療手術時機。對于轉化治療成功獲得再次轉化手術時機的患者，應積極實施手術治療以獲得更好的手術后預后[21，22]。

綜上所述，應用貝伐珠單克隆抗體聯(lián)合xelox方案治療結腸癌并發(fā)肝轉移患者是安全的，部分初始不可切除患者可以通過轉化治療再次獲得手術機會，且一旦實施轉化手術，有望延長患者的生存時間。