慢性肝炎肝硬化和肝衰竭患者吲哚菁綠清除試驗(yàn)的變化及其臨床意義*

魏榮榮，李?lèi)?ài)玲，李 紅，張繚云

肝臟是個(gè)沉默的器官，代償能力巨大。肝臟疾病往往起病隱匿，進(jìn)展緩慢，有臨床癥狀時(shí)肝功能已受損嚴(yán)重，甚至可能已進(jìn)入失代償期肝硬化，而終末期肝病患者易并發(fā)多種并發(fā)癥，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降或死亡[1，2]。及時(shí)準(zhǔn)確的肝功能評(píng)估對(duì)于肝病患者治療方案的選擇、及時(shí)有效治療從而改善預(yù)后十分重要。臨床常用的肝功能生化檢查簡(jiǎn)單易行，檢測(cè)血清肝臟合成或分泌的物質(zhì)含量或酶活性，主要從功能受損角度來(lái)評(píng)估，反映肝臟的病變程度以及功能障礙情況，往往不能準(zhǔn)確反映肝臟的儲(chǔ)備功能。吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)清除試驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)肝臟對(duì)ICG的代謝、生物轉(zhuǎn)化和排泄清除能力，量化評(píng)估剩余功能性肝細(xì)胞量的多少，可實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)地評(píng)估患者的肝臟儲(chǔ)備功能，從功能有效角度來(lái)評(píng)估肝臟正常生理功能，來(lái)評(píng)估當(dāng)前的肝功能狀態(tài)。本研究以我院收治的87例各種肝病患者為研究對(duì)象，進(jìn)一步探討了ICG清除試驗(yàn)的臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年11月～2019年8月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染病科住院治療的各種肝病患者87例，其中慢性乙型肝炎8例和慢性丙型肝炎1例；乙型肝炎肝硬化33例，酒精性肝硬化10例，丙型肝炎肝硬化6例，原發(fā)性膽汁性肝硬化6例，藥物性肝損傷肝硬化2例，隱源性肝硬化12例；慢性乙型肝炎肝衰竭4例，慢性丙型肝炎肝衰竭1例，酒精性肝病肝衰竭4例。根據(jù)Child-Turcotte-Pugh(CTP)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肝硬化患者進(jìn)行評(píng)分，分為A、B、C級(jí)。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]、《丙型肝炎防治指南2015年更新版》[4]的標(biāo)準(zhǔn)或肝硬化的診斷符合《內(nèi)科學(xué)(第八版)》的標(biāo)準(zhǔn)[5]，慢性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》的標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除合并惡性腫瘤、膽石癥、膽道狹窄等膽道疾病或有ICG清除試驗(yàn)檢查禁忌證者。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 ICG清除試驗(yàn)：術(shù)前禁食6～8 h，禁飲4 h。測(cè)量身高和體質(zhì)量。使用DDG-3300K分析儀(日本光電工業(yè)株式會(huì)社)，取ICG(遼寧丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限公司)0.5 mg.kg-1加入注射用水，配制ICG溶液(5 mg/ml)。患者取平臥位，將分析儀的鼻感光探頭夾在患者鼻翼部，穿刺肘正中靜脈，將配制好的ICG溶液在5～10 s內(nèi)經(jīng)肘正中靜脈均勻注入。應(yīng)用DDG數(shù)據(jù)分析軟件自動(dòng)行數(shù)據(jù)處理，得出ICG15分鐘滯留率(ICG retention at 15 minutes，ICG-R15)、ICG血漿清除率(ICG plasma clearance rate, K值)和有效肝臟血流量(effective hepatic blood flow，EHBF)值；使用日立7180型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血生化指標(biāo)，使用CS-2000i型全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血功能指標(biāo)。

2 結(jié)果

慢性肝炎組、肝硬化組和慢性肝衰竭組間ICG清除試驗(yàn)指標(biāo)的比較發(fā)現(xiàn)，慢性肝炎、肝硬化和慢性肝衰竭患者ICG-R15、K值和EHBF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=40.767、F=42.558、F=25.822，P<0.05)；不同CTP分級(jí)的肝硬化患者ICG-R15、K值和EHBF與慢性肝衰竭組比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；其余各組間ICG-R15、K值和EHBF比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)，提示從CTP A級(jí)開(kāi)始，肝臟的儲(chǔ)備功能就已經(jīng)下降，至CTP C級(jí)和慢性肝衰竭患者，肝臟儲(chǔ)備功能顯著下降。

表1 各組ICG-R15、K值和的比較

3 討論

肝臟疾病的隱匿和肝臟巨大的代償能力往往掩蓋疾病的進(jìn)展。有人推測(cè)僅存活1/4的肝細(xì)胞也可以完成肝臟的功能[7]，表現(xiàn)為肝生化指標(biāo)正常，而此時(shí)若進(jìn)行手術(shù)或化療治療等，就可能因?yàn)槌?fù)荷工作招致肝功能失代償。所以，早期、準(zhǔn)確地評(píng)估肝病患者病情、判斷肝損傷程度，繼而采取個(gè)體化治療，對(duì)改善患者預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量是至關(guān)重要的。隨著患者病情的逐漸進(jìn)展，肝細(xì)胞損傷、變性、壞死，肝細(xì)胞再生、細(xì)胞外基質(zhì)生成增多，進(jìn)而假小葉形成，造成肝臟循環(huán)血流量不足以及有效肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少或功能不全，肝臟的代償潛能降低，導(dǎo)致肝臟儲(chǔ)備功能下降[8]。因此，選擇能準(zhǔn)確反映肝臟儲(chǔ)備功能的方法顯得尤為重要。

目前，肝臟功能的評(píng)估主要包括血清酶學(xué)、膽紅素、白蛋白、凝血因子等常規(guī)生化靜態(tài)檢驗(yàn)及在此基礎(chǔ)上建立的綜合評(píng)分模型和ICG清除試驗(yàn)等動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)方法。肝臟生化指標(biāo)只能反映某段時(shí)間內(nèi)肝臟的功能，不能真實(shí)地對(duì)肝功能做出動(dòng)態(tài)、全面的評(píng)估。在臨床實(shí)踐中常用的肝功能綜合評(píng)分模型也有其局限性[9]，如CTP評(píng)分采用肝性腦病、腹水等易受主觀因素影響和難以標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)，且可能評(píng)分相同，而患者病情并非完全一致[10]，例如血清總膽紅素>51μmol/L即評(píng)為3分，但不同程度黃疸患者的預(yù)后截然不同。同級(jí)患者肝臟儲(chǔ)備功能差異較大，即存在所謂的“地板”和“天花板”效應(yīng)[11]，特別是對(duì)重癥患者的區(qū)分存在困難。MELD評(píng)分受患者疾病狀態(tài)的影響，在某些情況下并不能全面反映肝臟的實(shí)際損傷程度，如患者合并基礎(chǔ)腎臟疾病、應(yīng)用利尿藥物、感染等，且未包括任何臨床癥狀的判斷及肝硬化門(mén)靜脈高壓癥的致命并發(fā)癥等因素。ICG清除試驗(yàn)等動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)方法可定量評(píng)估患者肝臟儲(chǔ)備功能，但其中的很多方法，如利多卡因代謝試驗(yàn)、半乳糖耐量試驗(yàn)、氨基比林清除試驗(yàn)等，由于臨床上尚無(wú)統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，且因?yàn)橘M(fèi)用、檢驗(yàn)設(shè)備、安全性等問(wèn)題，臨床應(yīng)用并不廣泛。

ICG是一種墨綠色水溶性紅外感光染料，是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局唯一批準(zhǔn)的可應(yīng)用于人體的菁類(lèi)染料劑，安全無(wú)毒，靜脈注入人體后迅速與清蛋白和α1-脂蛋白結(jié)合，隨血液經(jīng)過(guò)肝臟時(shí)被肝細(xì)胞全部選擇性攝取，再以原形經(jīng)膽汁排至腸道，隨糞便排出體外，不參與體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)，無(wú)腸肝循環(huán)、淋巴逆流，也不經(jīng)腎等其他肝外臟器排泄[12，13]。ICG被肝細(xì)胞攝取的量與有功能的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肝臟血流量有關(guān)。當(dāng)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞功能降低、數(shù)量減少或肝臟血流量不足時(shí)，肝細(xì)胞攝取ICG的能力下降，ICG在血液中的清除速度減緩。因此，通過(guò)監(jiān)測(cè)ICG的代謝速度即可量化評(píng)估肝臟的儲(chǔ)備功能[14]。ICG清除試驗(yàn)操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、快速、可重復(fù)，目前廣泛應(yīng)用于終末期肝病患者的預(yù)后和對(duì)治療療效的評(píng)估及外科手術(shù)、介入治療和肝移植等領(lǐng)域的術(shù)前評(píng)估[15-18]。在實(shí)際臨床工作中，ICG清除試驗(yàn)對(duì)早期肝病患者肝儲(chǔ)備功能的評(píng)估和具體量化標(biāo)準(zhǔn)研究還較少。

本研究提示，當(dāng)患者CTP分級(jí)為A級(jí)時(shí)，ICG-R15水平已表現(xiàn)出異常，即ICG-R15>10%，提示早期肝硬化時(shí)患者的肝臟儲(chǔ)備功能已有所下降，有功能的實(shí)質(zhì)肝細(xì)胞數(shù)量已有損傷性減少，只是肝臟代償功能強(qiáng)大，尚未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀或肝生化指標(biāo)的異常。因此，CTP分級(jí)有一定的滯后性。且肝硬化CTP分級(jí)A級(jí)組ICG-R15顯著高于慢性肝炎組，K值和EHBF則較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有研究也有類(lèi)似的結(jié)論，這些結(jié)果提示在臨床實(shí)際工作中，ICG清除試驗(yàn)可作為診斷早期肝硬化的一個(gè)輔助指標(biāo)[19]。

在不同肝功能分級(jí)的肝硬化A級(jí)、B級(jí)和C級(jí)三個(gè)亞組，隨著CTP分級(jí)的遞增，ICG-R15水平逐漸升高，K值和EHBF水平逐漸降低，各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析這種現(xiàn)象可能與患者病情進(jìn)展，肝臟損傷程度逐漸加重，肝臟微循環(huán)、構(gòu)發(fā)生改變、側(cè)支循環(huán)形成，肝臟的有效血流量減少，對(duì)ICG的清除能力逐漸下降，肝臟儲(chǔ)備功能降低有關(guān)。CTP分級(jí)C級(jí)組與慢性肝衰竭組之間ICG-R15、K值和EHBF水平差異無(wú)顯著性，說(shuō)明這兩種疾病患者肝臟儲(chǔ)備功能減低程度基本相近，預(yù)后均較差。臨床上，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者病情變化，盡早干預(yù)，阻止疾病進(jìn)展。

復(fù)習(xí)本組患者病史，我們發(fā)現(xiàn)CTP分級(jí)為A級(jí)的患者中有3例患者(16%)既往曾出現(xiàn)過(guò)腹水、消化道出血等失代償期肝硬化門(mén)靜脈高壓并發(fā)癥的表現(xiàn)。有文獻(xiàn)表明[20，21]，失代償期肝硬化患者通過(guò)控制病因或綜合治療，肝功能可好轉(zhuǎn)并逐漸穩(wěn)定，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不發(fā)生肝硬化失代償事件，即存在“肝硬化再代償”現(xiàn)象，提示失代償期肝硬化患者是可能存在“可逆點(diǎn)”的。但目前“肝硬化再代償”尚缺乏明確定義或統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而ICG清除試驗(yàn)?zāi)芊褡鳛椤案斡不俅鷥敗钡脑u(píng)價(jià)指標(biāo)，有待更多的研究證實(shí)。

總之，本研究提示ICG清除試驗(yàn)用于動(dòng)態(tài)評(píng)估肝臟的儲(chǔ)備功能，或可彌補(bǔ)肝生化檢測(cè)的不足。ICG清除試驗(yàn)對(duì)于“肝硬化再代償”的評(píng)估價(jià)值，在臨床上尚需進(jìn)一步研究。