酪酸梭菌活菌輔助硫普羅寧和美他多辛治療酒精性肝病患者療效及其對(duì)患者腸道菌群分布的影響*

伍 暢，田 園，劉洪巖

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)病因明確，為長(zhǎng)期大量飲酒所致的中毒性肝損害，可致腸黏膜血液循環(huán)障礙，使得腸道菌群移位。ALD患者初期僅表現(xiàn)為輕度酒精性脂肪肝的表現(xiàn)，可逐漸發(fā)展為酒精性肝炎、酒精性肝硬化，甚至肝功能衰竭[1, 2]。硫普羅寧和美他多辛為臨床治療ALD的常用藥物，前者可促進(jìn)細(xì)胞的修復(fù)和再生、增強(qiáng)肝解毒功能，后者則可加速體內(nèi)對(duì)乙醇和乙醛的代謝、排泄，而發(fā)揮護(hù)肝作用。兩者聯(lián)用可在一定程度上改善ALD患者的臨床癥狀，但它們對(duì)腸道菌群的影響較小，不利于改善患者的腸道功能[3]。酪酸梭菌活菌片則可通過(guò)釋放酪酸梭菌而改善患者腸道菌群環(huán)境，糾正腸道菌群失調(diào)，但目前多被用于腹瀉和結(jié)腸炎等疾病的治療，關(guān)于其輔助治療ALD患者的研究報(bào)道還較少[4]。本研究應(yīng)用酪酸梭菌活菌片輔助硫普羅寧和美他多辛治療ALD患者，觀察了短期療效及其對(duì)患者血清糖缺失性轉(zhuǎn)鐵蛋白(carbohydrate-deficient transferrin，CDT)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)水平和腸道菌群分布的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年6月～2019年12月我院消化內(nèi)科收治的ALD患者102例，男98例，女4例；年齡為34～68歲，平均年齡為(55.3±5.4)歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為22.3～28.1 kg/m2，平均為(24.1±2.2)kg/m2。符合《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有長(zhǎng)期(超過(guò)5年)飲酒史，女性飲酒量>20 g/d，男性飲酒量>40 g/d，其中酒精性脂肪肝30例，酒精性肝炎24例，酒精性肝硬化48例；病程3～7年，平均為(4.4±0.6)年。心、腦、腎等重要器官功能正常、既往均無(wú)肝臟手術(shù)史、未接受過(guò)肝移植。排除標(biāo)準(zhǔn)：非酒精性脂肪性肝病、伴自身免疫性、藥物性、寄生蟲(chóng)性或病毒性肝臟疾病、腫瘤、伴人類(lèi)免疫缺陷病毒感染、營(yíng)養(yǎng)不良、有精神病史或精神病患者、過(guò)敏體質(zhì)或?qū)宜崴缶罹?、硫普羅寧或美多他辛過(guò)敏、入組前8周內(nèi)使用過(guò)免疫功能調(diào)節(jié)劑或抗生素。采用隨機(jī)數(shù)字表法將ALD患者分為觀察組51例和對(duì)照組51例，兩組性別、年齡、BMI、病程、ALD類(lèi)型或病情等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已經(jīng)獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所有患者入組后均完善各項(xiàng)檢查，指導(dǎo)進(jìn)食高蛋白、低碳水化合物、低脂食物，多吃新鮮水果、蔬菜，嚴(yán)格戒酒，同時(shí)給予硫普羅寧片(煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073806)200 mg口服，3次/d，美他多辛片(山東齊都藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060280)500 mg口服，3次/d；觀察組在此基礎(chǔ)上予以酪酸梭菌活菌片(青島東海藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20040083)700 mg口服，3次/d。兩組均連續(xù)治療觀察12 w。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 采用ELISA法檢測(cè)血清CDT和HGF(武漢華美生物工程有限公司)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6，上海信裕生物科技有限公司)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α，齊一生物技術(shù)有限公司)、核因子-кB水平(nuclear factor кB，NF-кB，上海紀(jì)寧生物科技有限公司)；使用Celsis R Advance II TM快速微生物檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)糞便雙歧桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌和糞腸球菌(湛江安度斯生物有限公司，以菌落形成單位的對(duì)數(shù)值表示檢測(cè)結(jié)果，即lg CFU/g)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清CDT和HGF水平比較 在治療12 w后，觀察組血清CDT和HGF水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清CDT和HGF水平比較

2.2 兩組腸道菌群水平比較 在治療12 w末，觀察組糞雙歧桿菌和乳桿菌水平顯著高于對(duì)照組，而大腸埃希菌和糞腸球菌水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較 在治療12 w末，觀察組血清細(xì)胞因子水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

表2 兩組糞腸道菌群水平比較

表3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

3 討論

ALD是一種慢性進(jìn)行性疾病，盡管其致病因素單一，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要包括酒精的直接毒性及間接毒性所致的細(xì)胞因子釋放、氧化應(yīng)激和免疫損傷等[6-8]。近年來(lái)研究[9, 10]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在ALD患者發(fā)病中起主要作用。雖然ALD較易確診，但目前臨床仍缺乏療效確切的治療藥物及措施。硫普羅寧可活化超氧化物歧化酶，清除自由基，亦可抑制過(guò)氧化物的產(chǎn)生，進(jìn)而增強(qiáng)肝臟解毒功能、有效保護(hù)肝臟組織[11]。美他多辛則可改善線粒體三羧酸循環(huán)，促進(jìn)乙醇和乙醛在體內(nèi)的代謝，避免其大量積聚。硫普羅寧和美他多辛具有互補(bǔ)作用，可對(duì)ALD患者產(chǎn)生一定的治療效果，但對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用不足[12]。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，益生菌輔助治療可有效減輕肝功能損傷，提高ALD患者臨床治療效果。

酪酸梭菌活菌片主要成分為酪酸梭菌活菌，又名丁酸梭狀芽孢桿菌，口服后可在腸道內(nèi)大量釋放并繁殖酪酸梭菌，亦可發(fā)酵產(chǎn)生丁酸，降低腸道的酸堿度，進(jìn)而改變ALD患者腸道菌群環(huán)境，有助于促進(jìn)乳桿菌和雙歧桿菌等益生菌繁殖，抑制大腸埃希菌和糞腸球菌的生長(zhǎng)，有效糾正腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)黏膜屏障的恢復(fù)，降低腸黏膜通透性，從而防止來(lái)自腸道的內(nèi)毒素、氨、吲哚等大量進(jìn)入肝臟而破壞肝臟組織，有效抑制病情進(jìn)展，提高臨床療效[14]。此外，酪酸梭菌作為腸道厭氧菌的一種，可在腸道中與病原微生物形成營(yíng)養(yǎng)、黏附的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，并產(chǎn)生生物化學(xué)抑制作用[15]。酪酸梭菌活菌片可通過(guò)糾正腸道菌群失調(diào)，促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)、繁殖等促進(jìn)肝功能恢復(fù)。本研究在治療后，觀察組糞便雙歧桿菌和乳桿菌水平顯著高于對(duì)照組，而大腸埃希菌和糞腸球菌水平顯著低于對(duì)照組，提示酪酸梭菌活菌片輔助硫普羅寧和美他多辛可有效改善ALD患者腸道菌群紊亂。

由于ALD患者門(mén)脈回流受阻，壓力升高，可致腸黏膜淤血、水腫而影響腸道微生態(tài)，使得細(xì)菌或其內(nèi)毒素移位，并刺激肝組織Kupffer細(xì)胞釋放并分泌IL-6、TNF-α和NF-кB等細(xì)胞因子，而造成肝組織炎性損傷[16, 17]。此外，長(zhǎng)期酗酒可使得乙醇及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生刺激，導(dǎo)致血清CDT和HGF水平升高，可進(jìn)一步促進(jìn)肝硬化進(jìn)展。血清CDT和HGF可作為評(píng)估ALD患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)[18, 19]。本研究結(jié)果顯示，在治療12周結(jié)束時(shí)，觀察組患者血清CDT、HGF、IL-6、TNF-α和NF-кB水平顯著低于對(duì)照組，提示酪酸梭菌活菌片輔助硫普羅寧和美他多辛治療可有效抑制ALD患者炎癥反應(yīng)，減少對(duì)肝臟的刺激。分析原因，我們認(rèn)為酪酸梭菌活菌片所釋放的丁酸可促進(jìn)腸上皮再生與修復(fù)，同時(shí)發(fā)揮抗?jié)兒拖椎淖饔肹20]。此外，酪酸梭菌活菌片促進(jìn)腸道益生菌繁殖后，可為ALD患者提供多種維生素和微量元素，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收利用能力及機(jī)體免疫功能，從而減緩ALD病情的發(fā)展進(jìn)程[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[22]亦指出，酪酸梭菌及其代謝產(chǎn)物可有效調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)及免疫功能紊亂，抑制炎癥通路的激活而降低細(xì)胞因子的釋放及炎癥刺激。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，提示酪酸梭菌活菌片安全性高，不會(huì)引起不良反應(yīng)。

綜上所述，應(yīng)用酪酸梭菌活菌片輔助硫普羅寧和美他多辛治療ALD患者可有效改善腸道菌群分布，抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)降低血清CDT和HGF水平，減少對(duì)肝臟的刺激，療效顯著，安全性好。