阿托伐他汀聯(lián)合硫普羅寧治療非酒精性脂肪性肝病患者療效初步研究

魏秀琴，閆曉霞 ，石國榮，趙宏偉，李基壽

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和肝炎為主要臨床和病理學(xué)特征的綜合征，可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌等，是肝臟疾病死亡的重要誘因[1,2]。目前，臨床多以運(yùn)動(dòng)、減重和護(hù)肝藥物治療NAFLD患者，以有效改善肝功能。硫普羅寧為新型甘氨酸衍生物，可發(fā)揮較好的肝臟解毒作用，保護(hù)肝細(xì)胞，但其療效存在個(gè)體差異[3]。阿托伐他汀則可抑制肝星狀細(xì)胞增殖，其降脂效果顯著，能有效延緩肝纖維化的病理學(xué)進(jìn)展[4]。本研究應(yīng)用阿托伐他汀聯(lián)合硫普羅寧治療NAFLD患者，觀察了療效及其血清核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear transcription factorκB，NF-κB)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor，TGF-β)、胰島素抵抗(insulin resistance, IR)和血脂代謝的變化，為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年12月～2019年9月我院收治的NAFLD患者104例，男59例，女45例；年齡31～60歲，平均年齡為(43.94.3)歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為23.1～28.7 kg/m2，平均為(25.4±1.1)kg/m2；病程1～8年，平均病程為(4.5±1.2)年。符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因出現(xiàn)脅痛、腹脹、納差等癥狀入院就診，有肝細(xì)胞彌漫性脂肪變的影像學(xué)檢查依據(jù)，無過量飲酒(飲酒折算乙醇量：女性<70 g/周，男性<140 g/周或無飲酒史)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴藥物性肝損傷、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎；②伴惡性腫瘤或膽道梗阻等占位性病變、嚴(yán)重感染、血液性疾病等消耗性疾??；③心、腦、腎等重要器官功能障礙或合并遺傳性疾病者；④近期使用過免疫抑制劑、抗生素等藥物治療者；⑤嚴(yán)重過敏史或?qū)Π⑼蟹ニ』蛄蚱樟_寧過敏者；⑥植入起搏器者；⑦精神病及認(rèn)知障礙者；⑧孕產(chǎn)婦。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組52例和對(duì)照組52例，兩組性別、年齡、BMI、病程和病情等基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組患者合理的規(guī)劃飲食，以低脂飲食為主，戒煙酒，參加體育鍛煉，控制體質(zhì)量，保持規(guī)律的作息時(shí)間。在對(duì)照組，給予硫普羅寧腸溶片【上海凱寶新誼(新鄉(xiāng))藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020799】0.2口服，3次/d；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上予以阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093819)20 mg口服，1次/d。兩組均連續(xù)治療8 w。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 使用全自動(dòng)生化儀(AU5800，美國貝克曼庫爾特有限公司)及其配套試劑測(cè)定血生化指標(biāo)，應(yīng)用公式計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(homeostasis model insulin resistance，HOMA-IR)指數(shù)，即HOMA-IR=(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5；采用ELISA法檢測(cè)血清NF-κB、TGF-β和脂聯(lián)素水平(上海恪敏生物科技有限公司)；采用放射免疫法檢測(cè)血清胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors，IGF-1)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療結(jié)束時(shí)，兩組血生化指標(biāo)變化的比較見表1。

2.2 兩組血脂指標(biāo)比較 在治療后，觀察組血清TG、TC和LDL-C水平顯著低于，而HDL-C水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子和IR相關(guān)指標(biāo)比較 治療后，觀察組血清NF-κB、TGF-β和HOMA-IR水平顯著低于，而血清IGF-1和脂聯(lián)素水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表4)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較

表2 兩組血脂指標(biāo)水平比較

表3 兩組血清炎癥因子和IR相關(guān)指標(biāo)比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]比較

3 討論

隨著國人飲食結(jié)構(gòu)的變化，NAFLD發(fā)病率逐年升高。據(jù)報(bào)道，其發(fā)病率高達(dá)17%～33%，加之NAFLD的病因復(fù)雜，導(dǎo)致其治療較為困難[6]。國內(nèi)外學(xué)者[7-10]認(rèn)為NAFLD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)為IR和脂質(zhì)代謝紊亂等所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度蓄積，激活系統(tǒng)性炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，后者成為NAFLD發(fā)生、發(fā)展的“二次打擊”。因此，NAFLD患者的治療應(yīng)以控制IR、調(diào)脂、抗炎、改善肝功能等為主。硫普羅寧具有保肝降酶作用[11,12]。對(duì)于NAFLD患者，應(yīng)用阿托伐他汀則可調(diào)脂、抗炎，防止脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)沉積而減少肝細(xì)胞損傷。

NAFLD患者肝細(xì)胞線粒體內(nèi)脂肪酸氧化利用率降低，出現(xiàn)大量脂肪酸蓄積，不僅可導(dǎo)致血脂代謝紊亂，亦可被氧化而產(chǎn)生活性氧，破壞機(jī)體的氧化-抗氧化系統(tǒng)，進(jìn)而對(duì)肝細(xì)胞生物膜造成損傷，影響肝功能[13]。硫普羅寧結(jié)構(gòu)中有游離巰基可活化超氧化物歧化酶，亦可降低肝細(xì)胞線粒體中腺嘌呤核苷三磷酸酶活性，從而有效清除自由基，改善肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，提高肝細(xì)胞的自身修復(fù)和再生能力，還可抑制TG在體內(nèi)積聚。羥甲戊二酰輔酶A(hydroxymethylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA)還原酶抑制劑阿托伐他汀可抑制肝臟內(nèi) HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成，有效降低血膽固醇脂蛋白水平，從而發(fā)揮降脂作用[14,15]。阿托伐他汀為他汀類藥物中降脂作用最強(qiáng)的一種，可降低游離脂肪酸水平，有效減少脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)的沉積，從而對(duì)肝臟發(fā)揮保護(hù)作用[16]。本研究在治療后，觀察組血清肝功能指標(biāo)、TG、TC、LDL-C水平低于對(duì)照組，而HDL-C水平高于對(duì)照組，可能與硫普羅寧和阿托伐他汀聯(lián)合使用可更好地改善肝功能和血脂代謝紊亂。

炎癥反應(yīng)加重和IR相關(guān)指標(biāo)異常均與NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。體內(nèi)內(nèi)毒素可激活單核細(xì)胞而導(dǎo)致NF-κB和TGF-β等炎癥因子大量釋放。NAFLD患者肝臟多種酶的生物學(xué)活性下降，使得肝細(xì)胞糖脂代謝減慢而出現(xiàn)IR，進(jìn)而出現(xiàn)血清IGF-1和脂聯(lián)素水平下降[17,18]。本研究結(jié)果顯示，在治療后觀察組患者血清NF-κB、TGF-β和HOMA-IR水平均低于對(duì)照組，而血清IGF-1和脂聯(lián)素水平顯著高于對(duì)照組。因阿托伐他汀不僅降脂效果顯著，亦可通過激活過氧化物增殖活化劑受體 γ 基因的表達(dá)，有效抑制單核細(xì)胞過氧化物酶表達(dá)，同時(shí)抑制相關(guān)抑制組織因子表達(dá)，降低巨噬細(xì)胞數(shù)量，抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌，進(jìn)而減少促炎因子和炎癥遞質(zhì)釋放，有效減輕患者炎癥反應(yīng)，降低血清NF-κB和TGF-β水平[19]。此外，阿托伐他汀還可影響與IR相關(guān)的甲羥戊酸通路，減少肝細(xì)胞脂肪變性，控制肝纖維化發(fā)展，進(jìn)而減輕IR，升高血清IGF-1和脂聯(lián)素水平[20,21]。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示加用阿托伐他汀不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性高。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合硫普羅寧治療可降低NAFLD 患者血清NF-κB和TGF-β水平，有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)并改善IR、肝功能和血脂代謝紊亂，值得臨床進(jìn)一步研究。