聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效及血清Pygo2和GP73水平變化*

鄭志恒，李維筠，回振宇，陳 瑩

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病[1]。目前，臨床上主要采取抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和護(hù)肝等方法治療CHB患者，以長期抑制或消除病毒感染，保護(hù)肝功能。恩替卡韋是主要的抗病毒藥物之一，臨床試驗(yàn)[2]發(fā)現(xiàn)，長期采用恩替卡韋抗病毒治療CHB患者也存在病毒耐藥性問題，后續(xù)治療困難。聚乙二醇干擾素α-2a(peg-IFN-α-2a)是主要的免疫調(diào)節(jié)性藥物之一，能抑制HBV復(fù)制和通過免疫調(diào)節(jié)雙重作用起到抗HBV的效果，具有較高的血清學(xué)應(yīng)答和較持久的病毒學(xué)應(yīng)答率[3，4]。本研究應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合peg-IFN-α-2a治療CHB患者，分析了治療效果及血清人尾肢同源蛋白2(people end limb homologous protein 2，Pygo2)和高爾基體糖蛋白73(Golgi glycoprotein 73，GP73)水平的變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年2月～2019年2月我院收治的CHB患者77例，男42例，女35例；年齡35～56歲，平均年齡為(42.3±5.6)歲；病程3～6年，平均為(4.5±1.3)年。符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、妊娠或哺乳期婦女、精神障礙、語言障礙或聽力障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組36例和觀察組41例，兩組性別、年齡、病程和肝功能等一般資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者恩替卡韋片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20100019)0.5 mg口服，1次/d；觀察組在此基礎(chǔ)上給予聚乙二醇干擾素α-2a注射液(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20040007)180 μg皮下注射，1次/w，兩組均治療觀察24 w。

1.3檢測(cè)指標(biāo) 使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)(美國貝克曼庫爾特)；采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測(cè)血清 HBV DNA水平(四川新先達(dá)測(cè)控技術(shù)有限公司)；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清HBeAg和抗HBe(上海聯(lián)邁生物工程有限公司)；采用ELISA法檢測(cè)血清Ⅲ型前膠原(procollagen type，PCⅢ)、層粘連蛋白(laminin，LN)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、Ⅳ型膠原(collagen Type IV，Ⅳ-C)水平(上海信裕生物科技有限公司)及Pygo2和GP73水平(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答率比較 在治療觀察結(jié)束時(shí)，觀察組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答率[n(%)]比較

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 在治療結(jié)束時(shí)，觀察組患者血清ALT水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清肝纖維化指標(biāo)比較 在治療結(jié)束時(shí)，觀察組患者血清LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ和HA水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

2.4 兩組血清肝臟病變相關(guān)因子比較 在治療結(jié)束時(shí)，觀察組患者血清Pygo2和GP73水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表4)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

表3 兩組血清肝纖維化指標(biāo)比較

表4 兩組血清肝臟病變相關(guān)因子水平比較

3 討論

CHB患者肝纖維化進(jìn)展可發(fā)展為肝硬化，同時(shí)疾病進(jìn)展為肝癌的幾率也會(huì)增大。調(diào)查研究[5]發(fā)現(xiàn)，每年死于CHB進(jìn)展性疾病的患者約有60萬人。我國肝硬化和原發(fā)性肝癌患者繼發(fā)于慢性CHB感染的比例分別為60%和80%，每年因原發(fā)性肝癌死亡人數(shù)超過20萬，占世界原發(fā)性肝癌死亡總?cè)藬?shù)的45%。臨床研究[6]顯示，CHB患者臨床治愈的必要條件之一是盡早實(shí)現(xiàn)HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰以及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，獲得更早的停藥時(shí)機(jī)，減少延長療程后耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。歐美肝病研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為，CHB患者實(shí)現(xiàn)HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰以及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換甚至臨床治愈的現(xiàn)實(shí)途徑之一在于機(jī)體免疫功能的激活[7]。恩替卡韋是一種環(huán)戊酰鳥苷酸類似物，為治療CHB的一線藥物，其能通過干擾病毒的核苷酸代謝，直接抑制病毒復(fù)制，通過體內(nèi)磷酸化生成具有抑制HBV DNA聚合酶作用的三磷酸核苷類似物，并與HBV多聚酶底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷相互競爭，從而抑制HBV多聚酶的活性，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用，但長期臨床實(shí)踐顯示，其抗病毒作用會(huì)隨著用藥時(shí)間的延長而減弱。2018年美國肝病學(xué)會(huì)將聚乙二醇干擾素α-2a列為治療CHB的優(yōu)先選擇的藥物之一，有利于患者機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的改善，同時(shí)規(guī)避HBV耐藥的發(fā)生[8, 9]。聚乙二醇干擾素α-2a的主要代謝部位在肝臟，其作用效果主要表現(xiàn)在抑制HBV復(fù)制，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性等免疫調(diào)控作用[10]。聚乙二醇干擾素α-2a主要作用機(jī)制在于通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)抗病毒活性作用，與細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)多種抗病毒蛋白，促使病毒RNAs降解，從而抑制HBV DNA的復(fù)制。同時(shí)，它還可增強(qiáng)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活力，起到免疫調(diào)節(jié)作用，具有抗纖維化作用。此外，聚乙二醇干擾素α-2a在α-干擾素的基礎(chǔ)上結(jié)合了一定分子量的聚乙二醇分子，有利于α-干擾素活性的保持和半衰期的延長，使其抗病毒效應(yīng)得到持續(xù)和鞏固[11]。臨床研究[12]顯示，180 μg聚乙二醇干擾素α-2a經(jīng)皮下注射進(jìn)入血流，其治療濃度維持時(shí)長可達(dá)80～168 h，實(shí)現(xiàn)長效提高免疫的抗病毒效果。本研究在治療結(jié)束時(shí)，雖然兩組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率相似，但聯(lián)合組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均顯著高于對(duì)照組，說明聚乙二醇干擾素α-2a能通過調(diào)節(jié)免疫功能發(fā)揮其更好的抗病毒效果。

研究指出，基線ALT水平可能與聚乙二醇干擾素α-2a對(duì)CHB患者的治療效果有關(guān)，可能是基于藥物對(duì)肝臟保護(hù)作用的關(guān)系[13]。本研究在治療后，觀察組血清ALT水平顯著低于對(duì)照組。分析原因可能為皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a后，其會(huì)在血液中高度積聚并直接被運(yùn)輸?shù)礁谓M織，使肝臟維持較高的血藥濃度，直接提高了藥物的抗病毒活性，可能具有更大的抗病毒作用[14]。研究表明，應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療CHB患者，血清ALT復(fù)常率顯著高于恩替卡韋單獨(dú)使用組，說明聚乙二醇干擾素α-2a在保護(hù)肝功能、促進(jìn)ALT復(fù)常方面，效果良好[15]。臨床研究[16，17]發(fā)現(xiàn)，良好的護(hù)肝作用有助于阻滯CHB患者肝纖維化進(jìn)展。本研究在治療后，觀察組患者血清LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ和HA水平均顯著低于對(duì)照組，說明聚乙二醇干擾素α-2a在保護(hù)肝臟，緩解肝纖維化方面具有良好的效果。

Pygo2和GP73均是重要的肝臟病變相關(guān)標(biāo)志物。臨床研究[18]顯示，Pygo2與肝纖維化密切相關(guān)，而GP73在肝臟發(fā)生病變時(shí)表達(dá)異常。CHB患者血清GP73水平增高，提示其可能對(duì)CHB發(fā)生和肝臟病變具有促進(jìn)作用[19]。本研究在治療后，觀察組血清Pygo2和GP73水平均顯著低于對(duì)照組，說明聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療能顯著緩解CHB患者肝臟病變，抑制疾病進(jìn)展。臨床研究[20]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a能通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)抗病毒活性，激活細(xì)胞內(nèi)多種抗病毒蛋白，促使病毒RNAs降解，從而抑制HBV DNA的復(fù)制，同時(shí)還可增強(qiáng)NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活力，起到免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化的雙重作用，抑制病毒復(fù)制，緩解疾病進(jìn)展。