對(duì)乙酰氨基酚致中毒性表皮壞死松解癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周敏，于曉曉

作者單位： 250012 濟(jì)南市，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)是一種罕見的重癥大皰性藥疹，1956年由Alan Lyell首次報(bào)道。前驅(qū)期表現(xiàn)為發(fā)熱、軀體不適等流感樣癥狀，隨后表現(xiàn)為皮膚黏膜疼痛，包括眼、口腔、生殖器的損傷及其他系統(tǒng)癥狀，皮膚剝脫>30%體表面積(BSA)。該病起病急，進(jìn)展快，病死率高，早期識(shí)別和正確處理對(duì)于降低病死率至關(guān)重要。本文回顧性分析對(duì)乙酰氨基酚致TEN患兒1例的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，為臨床診治提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患兒，女，8歲7個(gè)月，因“發(fā)熱2 d，皮疹1 d”入院?；純喝朐? d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)寒戰(zhàn)，無(wú)咳嗽、咯痰等不適，就診于外院，測(cè)體溫最高39.3 ℃，給予“對(duì)乙酰氨基酚”口服，體溫可降至正常，每天熱峰2次，均予對(duì)乙酰氨基酚每次250 mg口服。1 d前患兒全身出現(xiàn)紅色密集斑疹，表面有小水皰，伴疼痛及癢感，口唇出現(xiàn)大皰，于外院輸注“阿莫西林克拉維酸鉀、葡萄糖酸鈣、維生素C、熱毒寧”及口服“氯雷他定、康復(fù)新液”1 d，皮疹未見減輕，部分小水皰融合為大皰，痛感明顯，為進(jìn)一步診治就診于我院?；純?個(gè)月余前有“過敏性紫癜”病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。入院體格檢查：T 37.3 ℃，P 88次/min，R 20次/min，BP 116/76 mmHg，體質(zhì)量37 kg?；純壕窨?，全身皮膚可見大量紅色斑疹，略高出皮面，壓之退色，下肢可見大皰，皰內(nèi)含清亮皰液，觸痛顯著，口唇大皰破潰，局部見滲血。尼氏征(+)。張口伸舌受限。余查體未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)5.60×109/L，中性粒細(xì)胞比率(N%)62.80%，血紅蛋白(Hb)119.0 g/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)357×109/L；紅細(xì)胞沉降率(ESR)69 mm/h，降鈣素原(PCT)0.131 ng/ml；尿常規(guī)示潛血+-；抗肺炎支原體抗體1∶320陽(yáng)性；風(fēng)濕系列示抗核抗體弱陽(yáng)性；C反應(yīng)蛋白(CRP)、EB病毒、TORCH、凝血系列、肝腎功、血生化、心肌酶、大便常規(guī)未見明顯異常。

診療經(jīng)過：該患兒首發(fā)癥狀為發(fā)熱，使用對(duì)乙酰氨基酚退熱后皮膚出現(xiàn)大面積紅斑，短期內(nèi)形成松弛性大皰并融合，受累皮膚>30%BSA，尼氏征陽(yáng)性，考慮診斷TEN，結(jié)合用藥史，對(duì)乙酰氨基酚引起可能性大，入院后未再使用非甾體類抗炎藥退熱。給予免疫球蛋白靜脈注射(IVIG)共72.5 g(分4 d輸注)；甲潑尼龍靜脈輸注(每次350 mg，每天1次，共3 d)，輸注期間給予心電、血氧飽和度及血壓監(jiān)測(cè)，3 d后改為每次80 mg，每天2次；患兒全身皮損范圍大，大皰破潰極易合并感染，給予美羅培南靜脈輸注(每次1 g，每8小時(shí)1次)，替考拉寧?kù)o脈輸注(每次0.2 g，每天1次)；給予復(fù)方硼砂溶液漱口，金霉素達(dá)克羅寧甘油涂抹口唇；并予護(hù)胃、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療。入院第5天，患兒體溫恢復(fù)正常，皮疹顏色變淺，臀部、腋下大皰融合成片并開始破潰，逐漸蔓延至四肢大皰破潰，新鮮組織裸露，局部伴滲血、滲液。取皮膚滲出液送細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果陰性；無(wú)明顯感染癥狀，停美羅培南；每天給予生理鹽水清洗創(chuàng)面，后碘伏消毒，滲出較多部位給予銀離子敷料、油紗覆蓋，定時(shí)翻身；因患兒無(wú)法下床活動(dòng)，臀部皮膚破潰，床上排尿時(shí)尿液污染臀部新鮮皮膚組織，給予插尿管持續(xù)導(dǎo)尿。入院第10天，患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.2 ℃，伴咳嗽，全身大片皮膚剝脫，創(chuàng)面濕潤(rùn)，局部滲血、滲液，尿中出現(xiàn)絮狀物，查尿常規(guī)示W(wǎng)BC 21.51/HPF，細(xì)菌1 434/HPF，尿潛血(+-)，加用美羅培南抗感染。入院第11天后，患兒體溫恢復(fù)正常，創(chuàng)面逐漸干燥，甲潑尼龍逐漸減量至每次40 mg，每天1次。住院期間共行4次分泌物培養(yǎng)(大皰液1次，皮膚滲出液3次)，2次血培養(yǎng)，結(jié)果均陰性。入院第18天，患兒體溫正常，無(wú)咳嗽，壞死皮膚絕大部分已剝脫，新生皮膚表面干燥，無(wú)滲血、滲液，給予潑尼松口服(每次20 mg，每天2次)，予以出院。

2 討 論

根據(jù)世界變態(tài)反應(yīng)組織2014年的定義，嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(SCAR)包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、SJS/TEN重疊、TEN、藥物超敏反應(yīng)綜合征/藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多及系統(tǒng)癥狀。SJS定義為皮膚受累面積<10%BSA，TEN皮膚受累>30%BSA，SJS/TEN重疊定義為10%～30%的BSA受累。目前認(rèn)為，SJS與TEN屬于同一疾病譜，SJS可進(jìn)展為TEN，其區(qū)別為皮膚受累面積的不同，因此在此一并論述。95%的SJS/TEN由藥物引起，最常見的是磺胺類藥物、抗癲癇藥物(卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥)、非甾體類抗炎藥、別嘌呤醇和奈韋拉平[1]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤(尤其是骨、卵巢和血液系統(tǒng))、急性腎臟疾病患者發(fā)生SJS/TEN的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。HIV感染是SJS/TEN的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TEN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：大皰或表皮松解超過30%BSA；紅斑基礎(chǔ)上的大皰；皮損發(fā)生于非日光暴露區(qū)域；累及黏膜；尼氏征陽(yáng)性；發(fā)熱[2-3]。典型的組織病理學(xué)表現(xiàn)為大面積表皮壞死和少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[4]。組織病理學(xué)結(jié)果雖為診斷大多數(shù)疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，但不能確診TEN。據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，本例患兒TEN診斷明確。發(fā)生藥物過敏通常與兩方面因素有關(guān)，其一是藥物本身，其二是患者的自身體質(zhì)。本例患兒既往有“過敏性紫癜”病史，可能為過敏體質(zhì)，對(duì)乙酰氨基酚屬于非甾體類抗炎藥，抗原性較強(qiáng)，作用于易感個(gè)體，發(fā)生藥物過敏甚至嚴(yán)重藥疹的風(fēng)險(xiǎn)較高。

SJS/TEN起病急，進(jìn)展快，病死率高，及早進(jìn)行病情評(píng)估、確定可疑藥物至關(guān)重要。目前采用SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估TEN的疾病嚴(yán)重程度，該評(píng)分系統(tǒng)是基于7項(xiàng)導(dǎo)致TEN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即：年齡>40歲，惡性腫瘤，心動(dòng)過速，初始皮膚剝脫>10%BSA，血清尿素氮>10 mmol/L,血糖>14 mmol/L,血漿碳酸氫鹽<20 mmol/L[11]。采用ALDEN因果關(guān)系評(píng)分評(píng)估藥物與表皮松解壞死因果關(guān)系[12]。本例患者SCORTEN評(píng)分為1分，預(yù)測(cè)死亡可能性為0.039，實(shí)際存活。ALDEN評(píng)分為2分，表示本例TEN“可能”由對(duì)乙酰氨基酚引起。結(jié)合該患兒出現(xiàn)皮疹前僅用對(duì)乙酰氨基酚退熱，阿莫西林克拉維酸鉀、熱毒寧等藥物為出現(xiàn)皮疹后應(yīng)用，對(duì)乙酰氨基酚在ALDEN評(píng)分中被歸類為“高風(fēng)險(xiǎn)藥物”，因此考慮本例TEN由對(duì)乙酰氨基酚引起。

SJS/TEN是累及多臟器的疾病，除皮膚黏膜損害，還可累及內(nèi)臟器官，因此需要采取綜合治療。首先，立即停用可疑致病藥物，及時(shí)轉(zhuǎn)診至?？撇》咳鐭齻》?。使用空氣層流床可減少并發(fā)癥及皮膚黏膜感染，銀離子敷料也可作為治療手段。目前傾向于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)而非腸外營(yíng)養(yǎng)，后者可增加病死率。疾病早期給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療可降低皮膚感染風(fēng)險(xiǎn)。在疾病急性期，需向患者及家屬充分告知病情及進(jìn)行必要的情感治療。本例患兒僅有皮膚和口腔黏膜受累，未發(fā)現(xiàn)肝、腎、眼等臟器損傷。早期給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療及細(xì)致的皮膚黏膜護(hù)理是本例未發(fā)生皮膚感染的關(guān)鍵。

部分學(xué)者對(duì)SJS/TEN患者使用糖皮質(zhì)激素治療存在擔(dān)憂，主要是因?yàn)榧に貙?dǎo)致細(xì)菌感染和膿毒癥發(fā)病率增加，延緩受累皮膚的表皮細(xì)胞再生。但也有研究顯示糖皮質(zhì)激素并不導(dǎo)致SJS/TEN患者膿毒癥發(fā)病率和病死率升高[13]。Araki等[14]的小樣本研究顯示早期糖皮質(zhì)激素治療可顯著減少眼部并發(fā)癥。

體外實(shí)驗(yàn)表明IVIG可抑制Fas介導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)IVIG治療可縮短患者住院時(shí)間，TEN早期大劑量IVIG(>2 g/kg)治療效果更好，單純糖皮質(zhì)激素治療與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG治療的患者標(biāo)準(zhǔn)化病死率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本例患兒早期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素及IVIG，對(duì)于抑制機(jī)體過度的免疫應(yīng)答，減輕炎性反應(yīng)起到重要作用。

環(huán)孢素A作為一種鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑，近幾年作為治療SJS/TEN的手段獲得關(guān)注，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要是單中心病例研究。Singh等[16]給予SJS/TEN患者每天3 mg/kg環(huán)孢素A治療，療程7 d，隨后7 d逐漸減量，結(jié)果顯示該治療可促進(jìn)上皮再生，減少住院天數(shù)和降低病死率。腎功能衰竭及免疫缺陷患者應(yīng)避免使用環(huán)孢素A。

沙利度胺此前被用于SJS/TEN的治療，由于效果不佳、病死率較高已不再使用。Paradisi等[17]研究依那西普治療的10例TEN患者，未發(fā)現(xiàn)死亡病例和相關(guān)不良反應(yīng)。Scott-Lang等[18]使用英夫利昔單抗成功治療1例TEN患者。目前TNF-α抑制劑治療SJS/TEN的研究較少，其有效性和不良反應(yīng)現(xiàn)在下結(jié)論為時(shí)尚早。

血漿置換治療SJS/TEN已有數(shù)十年歷史，但一般被當(dāng)做補(bǔ)救措施，用于糖皮質(zhì)激素和IVIG治療效果不佳的患者。Han等[19]進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果顯示血漿置換優(yōu)于糖皮質(zhì)激素或IVIG等傳統(tǒng)治療，單純血漿置換與血漿置換聯(lián)合其他治療的效果并無(wú)顯著差異。由于血漿置換技術(shù)要求高，費(fèi)用較昂貴，目前在臨床上的應(yīng)用較為有限。

綜上所述，SJS/TEN是罕見的重癥藥疹，起病急，進(jìn)展迅速，病死率高，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，謹(jǐn)慎應(yīng)用可能導(dǎo)致SJS/TEN的藥物。該病目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，盡早識(shí)別并停用可疑藥物，同時(shí)輔以皮膚、眼科、黏膜護(hù)理，抗感染、補(bǔ)液、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥支持治療是救治成功的關(guān)鍵，糖皮質(zhì)激素、大劑量IVIG、環(huán)孢素A、TNF-α抑制劑及血漿置換可作為治療手段，但療效和安全性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。