醫(yī)用導(dǎo)管聚合物親水潤滑涂層研究進展

李業(yè) ，楊賀，方菁嶷，李新天，王蕾，陳紅,

1 江蘇百賽飛生物科技有限公司，蘇州市，215123

2 蘇州大學(xué)材料化學(xué)與化工學(xué)部，蘇州市，215123

3 蘇州大學(xué)衛(wèi)生與環(huán)境技術(shù)研究所，蘇州市，215123

4 江蘇省藥品監(jiān)督管理局，南京市，210008

5 蘇州工業(yè)園區(qū)生物材料表界面工程研究院，蘇州市，215123

0 引言

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，人們對醫(yī)用導(dǎo)管的性能要求不斷提高。除了導(dǎo)管的材料機械性能、加工成型技術(shù)之外，導(dǎo)管表面的潤滑性能受到越來越廣泛的關(guān)注。由于醫(yī)用導(dǎo)管多為高分子材料加工制備而成，而這類表面往往較為疏水，在介入人體時容易與接觸的組織之間產(chǎn)生較大摩擦，致使病人有疼痛或灼傷感，更為嚴(yán)重的是損傷血管和腔道組織，導(dǎo)管留置易產(chǎn)生生物膜，多重原因疊加造成感染等并發(fā)癥。以臨床中經(jīng)常使用的導(dǎo)尿管為例，通常采用將潤滑油（如硅油、丙三醇、利多卡因凝膠等）涂覆于導(dǎo)管表面的方法來降低摩擦[1]，但該類方法存在潤滑油容易脫落、易粘附于尿道中、潤滑效果不可持續(xù)、尿道微損傷、導(dǎo)管內(nèi)壁致病微生物滋生等問題，極易誘發(fā)尿路感染。

聚合物親水潤滑涂層在醫(yī)用導(dǎo)管表面的應(yīng)用可以很好地解決組織摩擦問題。通過在醫(yī)用導(dǎo)管表面形成一層穩(wěn)定的親水聚合物交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)膜，在水環(huán)境中，親水聚合物網(wǎng)絡(luò)吸收大量水分，形成一個水合層，極大降低管體與人體組織之間的摩擦系數(shù)，減小對人體組織的損傷，減少致病微生物粘附滋生，同時提高醫(yī)生操作的便捷性及病患的舒適性，應(yīng)用于血管內(nèi)導(dǎo)管時還可以減少血液中的血小板、血漿蛋白等大分子的粘附[2]。因此，親水潤滑涂層對醫(yī)用導(dǎo)管性能及功能的提升具有重要作用。

然而，親水潤滑涂層的成功應(yīng)用受到多方面因素的影響，首先是選擇合適的聚合物親水涂層物質(zhì)和配方，其次是根據(jù)導(dǎo)管材質(zhì)的特點選擇匹配的涂層技術(shù)和工藝方案，通過工藝確認(rèn)保證規(guī)?；a(chǎn)過程質(zhì)量均一、穩(wěn)定，通過合理的過程控制和質(zhì)量控制方法對涂層的安全性和有效性進行評價?；诖耍瑥挠H水涂層聚合物的種類，涂層技術(shù)的開發(fā)以及涂層產(chǎn)品性能評價方法的建立三個方面綜述了醫(yī)用導(dǎo)管聚合物親水潤滑涂層領(lǐng)域的最新進展。

1 親水涂層常用聚合物種類

醫(yī)用導(dǎo)管表面的親水潤滑涂層一般是帶有親水基團的聚合物層。親水基團主要分為三類：陰離子型，如羧基、磺酸基等；陽離子型，如叔胺基、季胺基等；極性非離子型，如胺基、羥基、醚基等。比較常見的聚合物親水潤滑涂層種類有聚丙烯酰胺（PAM）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚氧化乙烯（PEO）、聚乙烯醇（PVA）、天然聚合物如多糖及其各種衍生物及共聚物等[3]。就目前在醫(yī)用導(dǎo)管親水潤滑涂層中使用最為廣泛的PAM涂層和PVP涂層介紹如下。

1.1 聚丙烯酰胺

聚丙烯酰胺（PAM）是一種水溶性高分子，分子鏈上的大量酰胺基團使PAM具有比其他聚合物更顯著的親水性[4]。PAM在食品行業(yè)以及化妝和美容行業(yè)已有成熟的應(yīng)用，是一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的直接食用添加劑。同時，PAM具有良好的細胞相容性和血液相容性，PAM水凝膠可用于人工血管[5]、人工關(guān)節(jié)軟骨[6]等生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。除此之外，PAM優(yōu)異的親水性能使其在醫(yī)療器械領(lǐng)域的研究也越來越廣泛，有研究報道，PAM水凝膠涂層也可以涂覆于導(dǎo)管基材表面[7-9]。

1.2 聚乙烯吡咯烷酮

聚乙烯吡咯烷酮（PVP）是一種兩親性高分子，由于結(jié)構(gòu)中有內(nèi)酰胺基結(jié)構(gòu)，分子極性極大，親水性很強。PVP親水潤滑涂層在接觸水時，分子中的親水基團將水分子連接在網(wǎng)狀交聯(lián)結(jié)構(gòu)內(nèi)部，形成凝膠，從而降低導(dǎo)管介入人體時表面與人體組織間的摩擦，起到潤滑的作用[10]。PVP曾被廣泛用作血漿替代品，具有較好的血液相容性[11]。

在聚合物親水潤滑涂層種類上，目前應(yīng)用于涂層導(dǎo)管產(chǎn)品的聚合物種類相對較少，需要突破現(xiàn)有聚合物種類的限制，原創(chuàng)性的開發(fā)具有優(yōu)異的功能活性、生物相容性的涂層聚合物新品類。

2 涂層技術(shù)的應(yīng)用研究進展

醫(yī)用導(dǎo)管涂層技術(shù)的基本原理是對醫(yī)用導(dǎo)管表面進行化學(xué)改性，相關(guān)改性方法主要包括表面化學(xué)接枝、超分子組裝和通用性聚合物涂層等。其中，表面化學(xué)接枝又可分為“接枝到表面”法和“從表面接枝”法?！敖又Φ奖砻妗狈ㄊ抢镁酆衔镦湹姆磻?yīng)活性基團與材料表面的特定基團進行化學(xué)反應(yīng)，將聚合物鏈連接在基材表面[12]；“從表面接枝”法是先將引發(fā)劑（反應(yīng)活性種）通過化學(xué)鍵接枝到基材表面，從而在表面原位引發(fā)聚合生成聚合物鏈[13]。超分子組裝是一種非共價結(jié)合的多分子體系，通過分子間相互作用使兩種或兩種以上分子結(jié)合在一起，形成有組織的聚集體[14-15]。通用性聚合物涂層是一種實現(xiàn)各類基材表面改性的通用方法，如直接來源于天然組分或基于仿生結(jié)構(gòu)的通用聚合物涂層[16]。

聚合物親水潤滑涂層可以顯著降低導(dǎo)管與接觸部位的摩擦，但是其高效吸收和滲出水的特性也使得涂層本身的機械性能和耐久性受到影響。為實現(xiàn)涂層潤滑性能和耐久性之間的平衡，通常需要借助合適的涂層工藝將親水潤滑涂層穩(wěn)定、持久固定于醫(yī)用導(dǎo)管表面，以充分發(fā)揮其作為親水潤滑涂層的作用。涂層工藝發(fā)展至今，熱固化工藝和光固化工藝逐漸發(fā)展成為兩種最常用的醫(yī)用導(dǎo)管涂層工藝。

2.1 熱固化涂層工藝

熱固化涂層工藝是常用的醫(yī)用導(dǎo)管涂層工藝，即將熱固化涂液涂在導(dǎo)管上，放置于較高溫度環(huán)境中幾十分鐘到數(shù)小時不等，使熱固化涂液中的活性基團發(fā)生反應(yīng)，溶劑揮發(fā)，最終在導(dǎo)管表面固化成膜[17]。熱固化工藝簡單，基本只需要浸提和烘干，但是缺點較多，如反應(yīng)時間較長；高溫影響導(dǎo)管材料性能和加速小分子助劑的遷移；加熱固化使得生產(chǎn)工藝可控性較差，導(dǎo)致涂層穩(wěn)定性較差，特別是涂層牢固度和不耐老化等問題。目前熱固化工藝逐步在用光固化工藝取代。

2.2 光固化涂層工藝

光固化涂層工藝是指在光的照射作用下，含有小分子、低聚物或聚合物基質(zhì)的涂液在產(chǎn)品表面發(fā)生反應(yīng)，固化成膜[18-19]。目前在生產(chǎn)中通常以紫外光作為固化光源，其中光源又可分為汞燈光源和LED光源。LED光源雖然有節(jié)能、高效、污染小等優(yōu)點，但由于目前LED光源價格昂貴，因此在較為低值的醫(yī)用導(dǎo)管涂層生產(chǎn)工藝中還很少應(yīng)用[20]。相比熱固化工藝，光固化工藝具有固化速度快、環(huán)境更友好、穩(wěn)定性更高等優(yōu)點，且光固化所制親水涂層具有更好的牢固度、潤滑性、耐老化性和安全性能。

在涂層技術(shù)方面，除了工藝方法的區(qū)別外，配方、設(shè)備和工藝參數(shù)的配合在涂層工藝中是非常重要的。從涂層技術(shù)的未來發(fā)展來講，需要進一步從技術(shù)和工藝的穩(wěn)定性、產(chǎn)能和環(huán)境友好性等方面提升。

3 涂層產(chǎn)品性能評價方法的新進展

隨著親水潤滑涂層在各類醫(yī)用導(dǎo)管產(chǎn)品中的大規(guī)模應(yīng)用，建立涂層相關(guān)的性能評價方法至關(guān)重要，成為確保相關(guān)涂層產(chǎn)品穩(wěn)定、安全和有效的重要前提。帶涂層產(chǎn)品不僅要在涂層潤滑性、均勻性、牢固性等方面達到要求，同時還需要關(guān)注涂層帶來的檢測方法上的差異性。例如，與無涂層產(chǎn)品相比，涂層產(chǎn)品在化學(xué)性質(zhì)檢測、生物相容性檢測以及滅菌和有效期等方面的驗證需結(jié)合涂層的特殊性予以合理論證。

親水潤滑涂層在醫(yī)用導(dǎo)管表面的應(yīng)用首先會改變基材表面親疏水性質(zhì)，具體來說就是提高基材表面的親水性。例如，在PVC、硅膠、乳膠和氟化乙烯丙烯共聚物（FEP）等幾種醫(yī)用導(dǎo)管表面涂覆親水潤滑涂層后，表面的水接觸角顯著下降，如圖1(a)所示。導(dǎo)管表面的親水性顯著提高，這也是涂層具備潤滑性能的基本前提。

對于親水潤滑涂層的性能評價而言，涂層的潤滑性能是關(guān)注的重點。由于親水潤滑涂層的基本功能是減少醫(yī)用導(dǎo)管與人體組織之間的摩擦，因此，通常從評估摩擦力和摩擦系數(shù)大小的角度來評估醫(yī)用導(dǎo)管的潤滑性能[21]。涂層的涂覆往往能夠?qū)?dǎo)管表面的摩擦力降低至2%以下，顯著提升導(dǎo)管的潤滑性能，如圖1(b)所示。

除了上述親水性及潤滑性的基本要求，涂層的均勻性及牢固性也是確保涂層有效和安全的重要評價參數(shù)。基于此需求，并結(jié)合實際測試過程中的經(jīng)驗，我們提出了一種試驗?zāi)Ｐ?，一方面可以通過監(jiān)測摩擦力隨測試距離的變化情況，獲得涂層均勻性的信息；另一方面可以進行多次循環(huán)測試，實時監(jiān)測循環(huán)過程中涂層摩擦力的變化情況，獲得涂層牢固性的信息。以FEP導(dǎo)管為例，我們采用相同的聚合物涂液配方，通過不同光固化工藝參數(shù)制備了涂層1和涂層2，實驗結(jié)果顯示：對于涂層1，摩擦力隨測試距離上下浮動較大，表明導(dǎo)管不同部位涂層的潤滑性有顯著性差異；相反涂層2的摩擦力隨測試距離變化幅度很小，摩擦力曲線平穩(wěn)，表明涂層2的均勻性優(yōu)于涂層1，如圖2所示。根據(jù)多次循環(huán)摩擦測試結(jié)果，涂層1循環(huán)多次后摩擦力明顯增加，而涂層2在30次循環(huán)后摩擦力仍然維持在同一水平，表明涂層2 的牢固性優(yōu)于涂層1，如圖3所示。

圖1 PVC、硅膠、乳膠、FEP四種導(dǎo)管有無涂層結(jié)果比較Fig.1 Results comparison of silicone,latex and FEP medical catheter with or without coatings

圖2 FEP基材導(dǎo)管上兩種涂層均勻性的比較Fig.2 Comparison of coating uniformity on FEP catheter

圖3 FEP基材導(dǎo)管上兩種涂層牢固性的比較Fig.3 Comparison of the fastness degree of coating on FEP catheter

在上述涂層有效性評價的基礎(chǔ)之上，安全性評價成為帶涂層醫(yī)用導(dǎo)管技術(shù)指標(biāo)中的重中之重。在化學(xué)安全性評價中，目前醫(yī)用導(dǎo)管化學(xué)性能的測定主要是參考GB/T 14233.1—2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法》的測試方法，對于血液接觸類產(chǎn)品，可參考GB 19335—2016《一次性使用血路產(chǎn)品 通用技術(shù)條件》中化學(xué)五項指標(biāo)要求，但是其他類型產(chǎn)品的各項指標(biāo)并沒有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行規(guī)定。原則上，研究者應(yīng)根據(jù)不同材料的特性和用途，對涂層產(chǎn)品材料的化學(xué)性能提出相應(yīng)的要求范圍。在生物安全性評價中，目前主要是參考GB 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)，但是在測試項目的選擇以及涂層導(dǎo)管樣品制備過程中要充分關(guān)注涂層的特殊性，對測試方案的合理性進行論證。

4 總結(jié)與展望

隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展，各種醫(yī)療器械層出不窮，而生物醫(yī)用涂層作為傳統(tǒng)醫(yī)療器械升級換代和創(chuàng)新醫(yī)療器械功能拓展的重要環(huán)節(jié)，受到越來越廣泛的關(guān)注。尤其是在市場占有率較高的聚合物親水潤滑涂層領(lǐng)域，無論是親水涂層聚合物種類還是涂層技術(shù)開發(fā)等方面已有長足的進展和日益廣泛的應(yīng)用。然而，由于醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)體系與技術(shù)指導(dǎo)文件制定的相對滯后，針對涂層醫(yī)療器械安全有效性的認(rèn)識、風(fēng)險評價、質(zhì)量管理，特別是性能檢測及評價方法嚴(yán)重缺失。因此，在涂層醫(yī)療器械開發(fā)過程中，逐步建立和完善針對特定涂層醫(yī)療器械的標(biāo)準(zhǔn)體系至關(guān)重要，這直接關(guān)系到醫(yī)療器械涂層市場的健康有序規(guī)范發(fā)展。