氟喹諾酮類抗菌藥物臨床應(yīng)用不良反應(yīng)發(fā)生情況調(diào)查

吳志兵

抗菌藥物臨床應(yīng)用廣泛，其中氟喹諾酮類抗菌藥物是目前臨床應(yīng)用中最為普遍的藥物種類之一[1-3]。近年來，革蘭陰性菌對喹諾酮類抗菌藥物的耐藥性逐漸增長，不同品種間呈交叉耐藥，其中耐藥率最高的是大腸埃希菌[4]。根據(jù)2016年CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)，我國大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率為56%[5-6]。且該類藥物仍舊有一定的幾率導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。為深入探究其藥理特性，分析影響患者不良反應(yīng)的相關(guān)因素，本研究就氟喹諾酮類抗菌藥物臨床應(yīng)用不良反應(yīng)發(fā)生情況進行調(diào)查，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年6月-2019年6月常州市金壇區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的60例接受氟喹諾酮類抗菌藥物治療并出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者臨床資料。其中男35例，女25例；年齡10～68(38.50±4.51)歲；平均住院時間(14.20±3.32)d；患者應(yīng)用氟喹諾酮類抗菌藥物種類：左氧氟沙星(0.1 g)、左氧氟沙星(0.2 g)、莫西沙星(0.4 g)。

1.2 方法 調(diào)查分析患者左氧氟沙星(0.1 g)、左氧氟沙星(0.2 g)、莫西沙星(0.4 g)所致藥物不良反應(yīng)類型、嚴重程度(以輕度、中度、重度為標準評價)以及轉(zhuǎn)歸。類型包括皮膚反應(yīng)、肝臟損傷、變態(tài)反應(yīng)、骨骼毒性反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、內(nèi)分泌異常與胃腸異常等。

2 結(jié) 果

2.1 不良反應(yīng)類型 發(fā)生藥物不良反應(yīng)的60例患者中，左氧氟沙星(0.1 g)所致38例，左氧氟沙星(0.2 g)所致12例，莫西沙星(0.4 g)所致10例，均為針劑；不良反應(yīng)類型中以變態(tài)反應(yīng)所占比最大，顯著高于其他類型不良反應(yīng)。見表1。

表1 不良反應(yīng)類型 [例(%)]

2.2 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸 60例發(fā)生藥物不良反應(yīng)患者中，輕度26例、中度22例、重度12例，經(jīng)干預(yù)治療后治愈58例，治愈率為96.67%；余2例均為重度患者，分別為左氧氟沙星(0.1 g)及左氧氟沙星(0.2 g)所致，2例未治愈患者死亡1例，持續(xù)治療1例。

3 討 論

喹諾酮類藥物是一類常見的臨床抗菌藥物，1962年偶然發(fā)現(xiàn)第1個喹諾酮類藥物——萘啶酸，因其獨特的抗菌特點而應(yīng)用于臨床；其臨床用藥歷史復(fù)雜，第一、二代喹諾酮類藥物如萘啶酸、吡哌酸，因其抗菌譜僅限于革蘭陰性腸道桿菌，因此臨床僅限于治療尿路感染和腸道感染，且目前臨床已基本停用[7-9]。近半個世紀以來，喹諾酮類藥物發(fā)展迅速，已發(fā)展至第四代，并已經(jīng)成為臨床最常用的抗感染藥物之一。喹諾酮類抗菌藥物在臨床上多應(yīng)用于呼吸道感染疾病中，且不同品種的用法用量、不同品種藥動學(xué)、不同品種抗菌譜均存在一定差異[10-11]。臨床常用氟喹諾酮類藥物在血漿和肺泡組織中的濃度也不盡相同，環(huán)丙沙星的血漿濃度、肺泡上皮襯液濃度、肺泡巨噬細胞濃度分別為(1.9±0.16)mg/L、(3.0±1.05)mg/L、(13.39±3.53)mg/L；與左氧氟沙星的4.1 mg/L、10.9 mg/L、27.7 mg/L相比差異明顯。故在肺泡上皮襯液及肺泡巨噬細胞中的濃度相比，莫西沙星通常大于左氧氟沙星[12]。左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋體，屬第三代喹諾酮類藥物，其主要作用機制為抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，阻礙細菌DNA的復(fù)制。其雖然抗菌譜廣，抗菌作用強，對革蘭陰性菌具有較強的抗菌活性，同時對革蘭陽性菌和軍團菌、支原體、衣原體有良好的抗菌作用，但對厭氧菌和腸球菌的作用較差[13]。臨床統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，其嚴重不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)排名前3位的依次為：全身性損害、皮膚及其附屬器損害和呼吸系統(tǒng)損害，三者合計占總例次的60.24%[14]。

喹諾酮類抗菌藥物主要應(yīng)用于皮膚軟組織感染、胃腸道感染、呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染等疾病的治療中。隨著其藥理藥效的深入分析與研究，漸被更廣泛應(yīng)用到許多其他臨床學(xué)科的疾病治療當中。2015 版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中指出，左氧氟沙星、莫西沙星等藥物可直接應(yīng)用于中耳炎、急性咽炎及扁桃體炎等疾病的治療，究其原因是該類藥物可直接干預(yù)、影響導(dǎo)致疾病發(fā)作的溶血性鏈球菌或者肺炎鏈球菌等，通過抑制致病菌增殖從而控制疾病病情進展。且進入人體后還可干預(yù)衣原體感染、肺炎鏈球菌感染以及支原體感染導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎，尤其在實際使用喹諾酮類抗菌藥物治療社區(qū)獲得性肺炎有很大的優(yōu)勢。原因在于：(1)社區(qū)獲得性肺炎的主要常見致病菌多數(shù)喹諾酮類抗菌藥物的抗菌譜內(nèi)。(2)單純使用喹諾酮類抗菌藥物治療疾病的臨床研究分析，得到患者與使用β內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素效果接近，均可提高患者的生存率，保證治療效果。(3)喹諾酮類抗菌藥物的使用更加適合序貫療法，能夠達到較為滿意的治療效果，實現(xiàn)疾病的良好干預(yù)結(jié)局。(4)喹諾酮類抗菌藥物可以實現(xiàn)革蘭陰性菌所致的下呼吸道感染疾病的控制，口服喹諾酮類抗菌藥物之后，其主要的排泄方式為尿液排出，會在泌尿生殖系統(tǒng)及尿液中以高濃度的形式停留一定時間，進一步可以改善泌尿系統(tǒng)感染以及生殖系統(tǒng)感染癥狀，達到理想的抗菌效果。(5)喹諾酮類抗菌藥物還可以治療志賀菌感染導(dǎo)致的腸道感染、細菌性腹瀉以及重癥痢疾等，其治療效果均明顯優(yōu)于氨基糖苷類抗生素以及頭孢菌素類抗生素。

雖然喹諾酮類抗菌藥物包含了上述諸多優(yōu)勢優(yōu)點，但其在治療過程仍存在一定不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，如：(1)變態(tài)反應(yīng)：患者出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)主要為皮疹、皮膚瘙癢等，但通常情況下給予適當?shù)目惯^敏藥物干預(yù)即可得到有效緩解。(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：此類不良反應(yīng)通常表現(xiàn)為失眠、頭痛及頭暈等，部分反應(yīng)較重的患者可出現(xiàn)癲癇及譫妄等。究其原因為喹諾酮類抗菌藥物中氟元素進入體內(nèi)后可提升血腦脊液屏障的通透率，促進腦組織內(nèi)的藥物含量增高。相關(guān)研究顯示，氟喹諾酮類藥物含量水平上升，可阻礙神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸與受體結(jié)合，神經(jīng)毒性增強。為避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)頻繁出現(xiàn)，針對既往存在腦部外傷史或者癲癇病史的患者須謹慎選擇用藥種類和控制用藥劑量。(3)胃腸道反應(yīng)：患者服用喹諾酮類抗菌藥物后還可能會出現(xiàn)胃腸異常及肝腎功能損傷等不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為肌酐水平升高、氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、尿素氮含量水平升高等，同時還可出現(xiàn)噯氣、惡心、腹瀉、上腹部不適及食欲不振等癥狀。

本研究發(fā)現(xiàn)，由于部分喹諾酮類藥物在肺組織中藥物濃度高，抗菌活性強，又被稱為呼吸喹諾酮，在氟喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)類型中，以左氧氟沙星(0.1 g)的不良反應(yīng)相對較高；同時因喹諾酮類藥物可廣泛分布至各種組織體液中，尤其在前列腺、膽汁、肺組織、支氣管等的分泌物中，故在白細胞和巨噬細胞內(nèi)也可達到較高濃度，且在感染部位可達有效抑菌或殺菌作用。這在左氧氟沙星(0.2 g)、莫西沙星(0.4 g)藥物的表達中更加顯著。在皮膚反應(yīng)、肝臟損傷、變態(tài)反應(yīng)、骨髓毒性反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、內(nèi)分泌異常與胃腸異常癥狀中，以變態(tài)反應(yīng)為主，因此在臨床用藥中，需控制對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎功能減退者與兒童及骨骼生長期的患兒的應(yīng)用。

綜上所述，在氟喹諾酮類抗菌藥物臨床應(yīng)用過程中，其藥物不良反應(yīng)呈明顯多樣化，需結(jié)合患者實際病情開展針對性抗菌治療，以有效降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。