注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉輔助治療難治性川崎病的臨床效果與安全性

朱麗，高利華

川崎病(KD)發(fā)病病因尚未明確，患兒的臨床癥狀多表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大及口唇皸裂等[1]。KD還易引起冠脈擴張乃至冠脈瘤的發(fā)生，故須采取科學有效的方法進行治療[2]。KD常規(guī)治療通常包括口服阿司匹林與靜注人免疫球蛋白(pH4)靜脈滴注治療[3]。但近年來隨著不典型及難治病例的增多，使得常規(guī)治療效果不佳。故臨床亟待探尋更為有效的KD治療方法。本研究觀察注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉輔助治療難治性KD的臨床效果與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月-2019年4月武警安徽省總隊醫(yī)院收治的難治性KD患兒36例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各18例。觀察組男11例，女7例；年齡1～5(3.10±0.52)歲；病程7～28(17.50±2.10)d。對照組男10例，女8例；年齡1～5(2.89±0.45)歲；病程6～30(17.51±1.96)d。2組患兒一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，組間可比。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準開展，患兒家長均知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)患兒均符合2004年美國心臟病協(xié)會制定的KD診斷標準：持續(xù)發(fā)熱≥5 d且出現(xiàn)下述癥狀中≥4項者：a.四肢末端變化；b.多形性皮疹；c.雙眼球結(jié)膜充血；d.口腔黏膜改變；e.頸部淋巴結(jié)腫大或已確診冠狀動脈損害[4]。(2)對本研究相關(guān)藥物無用藥禁忌證者。排除標準：(1)合并先天性血液及自身免疫系統(tǒng)疾病患兒；(2)對本研究相關(guān)藥物有過敏史患兒；(3)依從性較差或中途退出者。

1.3 方法 對照組接受常規(guī)治療，予阿司匹林腸溶片(沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20065051)30～50 mg·kg-1·d-1口服，每天2次；并予凍干靜注人免疫球蛋白(pH4)(廣東衛(wèi)倫生物制藥有限公司，國藥準字S19993059，規(guī)格:2.5 g)2 g·kg-1·d-1靜脈滴注。針對血小板增高患兒可予雙嘧達莫片(天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H12020225)3～5 mg·kg-1·d-1口服，每天2次。用藥2 d后根據(jù)體溫監(jiān)測與實驗室檢查結(jié)果，對體溫仍>38 ℃或熱退后再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀的患兒予第2次pH4靜脈滴注，劑量同前，24 h后再次進行評估。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強龍，Pfizer Manufacturing Belgium NV生產(chǎn)，國藥準字HJ20170197)2 mg/kg治療，每天2次。持續(xù)治療5 d。

1.4 觀察指標 比較2組治療效果、治療前后實驗室指標[白細胞計數(shù)(WBC)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)]變化及不良反應(yīng)(惡心嘔吐、嗜睡等)發(fā)生情況。

1.5 療效評價標準 (1)顯效：治療后，患兒體溫恢復(fù)正常，實驗室檢查結(jié)果示患兒實驗室各項指標均恢復(fù)正常水平，冠脈擴張明顯改善；(2)有效：治療后，患兒體溫基本恢復(fù)正常，實驗室各項指標有所改善，炎性反應(yīng)基本消失；(3)無效：治療后，患兒癥狀無改善甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 治療5 d后，觀察組總有效率為94.44%，高于對照組的66.67%，組間比較有統(tǒng)計學差異(χ2=4.018，P=0.045)。見表1。

表1 2組患兒治療效果比較 [例(%)]

2.2 實驗室指標變化比較 治療前，2組患兒WBC、ESR、CRP比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后，2組上述各指標較治療前均明顯降低，且觀察組各指標降低程度大于對照組，組間對比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組患兒治療前后實驗室指標變化比較

2.3 不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐1例、嗜睡1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.11%；對照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例、嗜睡1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.67%。2組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率對比無統(tǒng)計學差異(χ2=0.000，P=1.000)。上述不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均改善，未對治療效果造成干擾。

3 討 論

KD屬兒科常見疾病，多由于病原體感染引發(fā)[5]。KD是一種免疫介導的血管炎，病理改變多為全身性中小動脈炎，主要累及患者冠狀動脈，引起冠狀動脈擴張及冠狀動脈瘤，甚至可能引發(fā)冠狀動脈瘤破裂猝死。KD的典型特征主要為免疫系統(tǒng)異?；罨皬V泛性的血管炎，患者病死原因多見于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。針對難治性KD，接受初始治療后仍持續(xù)性發(fā)熱或再次發(fā)熱，則使得出現(xiàn)冠脈瘤、心肌梗死甚至猝死等發(fā)生率升高，進一步增加了治療難度[6]。

針對難治性KD對患兒生長發(fā)育及生命健康均可造成不良影響，故需要采取積極、合理的治療[7-8]。臨床上主要采取抗炎及抑制血小板凝聚的治療方案，常用藥物中阿司匹林是一種具有抗炎及抗凝作用的藥物，多采取口服方式；丙種球蛋白則可抑制內(nèi)源性致熱因子及細胞因子誘導的內(nèi)皮細胞活化，并可中和補體激活后的產(chǎn)物，有效抑制血管內(nèi)皮損傷[5]。自20世紀90年代初，阿司匹林與丙種球蛋白就已廣泛聯(lián)合應(yīng)用于臨床川崎病的治療。相關(guān)研究報道指出，2種以上藥物聯(lián)合用藥在小兒難治性KD的治療中可明顯改善患兒臨床癥狀，統(tǒng)計結(jié)果顯示聯(lián)合治療更可使患者冠狀動脈并發(fā)癥發(fā)生率下降至5%甚至更低，巨大冠狀動脈瘤發(fā)生率可下降至1%以內(nèi)，川崎病病死率則由之前的2%壓縮至0.1%。故早期應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白可視為治療KD的首選方案。值得注意的是，有研究顯示KD可能同病毒、細菌、支原體等感染引起的超敏反應(yīng)相關(guān)，而激素應(yīng)用可能會加重感染且增加高凝血癥發(fā)生風險，故長時間應(yīng)用激素在KD治療中應(yīng)列為禁忌，因此在針對難治性KD患兒的治療中，提倡在常規(guī)用藥治療基礎(chǔ)上輔以其他藥物治療以降低不良事件發(fā)生風險[9]。隨著臨床上對小兒難治性KD的研究不斷深入，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉逐漸受到關(guān)注。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉是一種合成類糖皮質(zhì)激素藥物，具有強效的抗炎、免疫抑制及抗過敏作用。該藥物作用于細胞膜上皮質(zhì)激素受體，起到維持細胞膜穩(wěn)定的作用，阻礙活化機制，進而抑制合轉(zhuǎn)錄因子及各類細胞因子，阻斷細胞凋亡所誘導的強力免疫應(yīng)答及炎性反應(yīng)，進而阻斷免疫反應(yīng)及控制急性炎癥進程以減輕冠狀動脈病變。相關(guān)研究顯示，在小兒難治性KD常規(guī)用藥治療基礎(chǔ)上加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療，可發(fā)揮藥物協(xié)同作用，促進患兒癥狀的改善，且聯(lián)合用藥患兒耐受性高，并未增加不良反應(yīng)發(fā)生風險[9-12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組；同時治療后2組WBC、ESR、CRP均較治療前明顯降低，且觀察組各指標降低程度大于對照組；2組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義。提示采取注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉輔助治療難治性KD效果滿意，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，用藥安全性高。與吳安林、李博、歐陽冰等[13-15]的研究結(jié)果相一致。但考慮到本研究所納入病例數(shù)量較少，為保證研究結(jié)論科學、嚴謹與客觀，未來仍需進一步開展大樣本量前瞻性臨床研究以驗證甲潑尼龍琥珀酸鈉在難治性KD治療中的作用。

綜上所述，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉輔助治療難治性KD的臨床療效與安全性均較好，值得臨床推廣應(yīng)用。