腸球菌耐藥率與抗菌藥物使用強(qiáng)度相關(guān)性研究*

楊 濤，陸 怡，鄧衛(wèi)平，陸惠平△

（1.上海市浦東醫(yī)院藥劑科，上海201399；2.上海市浦東醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海201399）

抗菌藥物合理使用常被視為預(yù)防與控制多重耐藥菌感染的核心措施之一［1］。但抗菌藥物的使用和細(xì)菌耐藥性之間的關(guān)系極復(fù)雜［2］。細(xì)菌耐藥性的變遷除與細(xì)菌及藥物自身的特點(diǎn)相關(guān)外，還可能與某種藥物或某種藥物的用量等因素相關(guān)［3-5］。腸球菌屬條件致病菌，可引起泌尿系統(tǒng)感染、肺部感染、菌血癥、腹腔感染、傷口感染等［6］。腸球菌中的糞腸球菌（EFA）和屎腸球菌（EFM）是醫(yī)院分離的革蘭陽性球菌主要菌種［7］，其耐藥性受到了越來越多的重視［8］。目前關(guān)于EFA和EFM耐藥性的研究主要集中在耐藥機(jī)制、治療及管理方面［8-10］。本研究中擬從抗菌藥物使用強(qiáng)度（AUD）與細(xì)菌耐藥性相關(guān)性的角度，初步探討醫(yī)院層面AUD與EFA和EFM耐藥性的相關(guān)性，為臨床合理用藥提供依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 菌株來源及分析方法

選取醫(yī)院2017年至2019年住院患者標(biāo)本中培養(yǎng)、分離的EFA和EFM。采用Vitek compact 2全自動微生物分析系統(tǒng)及配套的藥敏卡進(jìn)行菌種鑒定及臨床常用抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）檢測。使用細(xì)菌耐藥監(jiān)測軟件WHONET 5.6統(tǒng)計耐藥率，自動剔除同一患者相同標(biāo)本檢出的相同細(xì)菌、門診患者樣品及外院送檢樣品。質(zhì)控菌株為ATCC 29212。

1.2 AUD計算

以季度為單位，采用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）統(tǒng)計相關(guān)藥物的抗菌藥物使用頻度（DDDs）及住院總天數(shù)，AUD＝DDDs/住院總天數(shù)×100。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)，分析兩者的相關(guān)性；相關(guān)系數(shù)（r）為正值表示正相關(guān)，負(fù)值表示負(fù)相關(guān)；絕對值0.8～1.0為極強(qiáng)相關(guān)，0.6～0.8為強(qiáng)相關(guān)，0.4～0.6為中等程度相關(guān)，0.2～0.4為弱相關(guān)，0～0.2為極弱相關(guān)或無相關(guān)［11］。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病原菌檢出情況

2017年至2019年，我院病原菌（細(xì)菌）檢出量呈逐年上升趨勢；EFA的3年檢出率較平穩(wěn)，平均為5.16%，樣本來源主要為尿液（ur）、血液（bl）、膽汁（bi）和分泌物（se）；EFM 3年平均檢出率為4.98%，樣本來源主要為ur、bl、引流液（dn）和導(dǎo)尿管尿（uc）等。詳見表1。

表1 糞腸球菌和屎腸球菌檢出情況Tab.1 Detection of EFA and EFM

2.2 我院與上海地區(qū)三級醫(yī)院EFA和EFM的耐藥性變遷對比

2017年至2019年，我院EFA與EFM對相關(guān)藥物的耐藥率和趨勢變遷與上海地區(qū)三級醫(yī)院整體情況［12-13］基本一致。詳見表2。

表2 我院與上海地區(qū)糞腸球菌和屎腸球菌的耐藥率變遷對比（%）Tab.2 Comparison of drug resistance rate of EFA and EFM between our hospital and Shanghai（%）

2.3 EFA的耐藥性變遷

2017年至2019年，我院均未檢測出對利奈唑胺、替加環(huán)素和萬古霉素耐藥的EFA；EFA對氨芐西林和呋喃妥因的耐藥率均小于5%，對青霉素G的耐藥率均小于30%；對高濃度慶大霉素的耐藥率基本大于30%，特別是對四環(huán)素的耐藥率最高（超過90%）。詳見表3。

2.4 EFM的耐藥性變遷

2017年至2019年，我院均未檢測出對利奈唑胺和替加環(huán)素耐藥的EFM，但在2018年第4季度曾檢出過少量對萬古霉素耐藥的EFM。EFM對其余受試藥物表現(xiàn)出高度的耐藥性，并且普遍高于EFA。詳見表4。

2.5 常用抗菌藥物AUD

2017年至2019年，我院頭孢菌素類及喹諾酮類抗菌藥物AUD相對較高，碳青霉烯類及β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑等被我院列為特殊使用級抗菌藥物，AUD相對較低。詳見表5。

2.6 抗菌藥物AUD與EFA和EFM耐藥性的相關(guān)性

復(fù)方新諾明的AUD與EFA對高濃度鏈霉素，莫西沙星的AUD與EFA對四環(huán)素，頭孢曲松的AUD與EFA對莫西沙星的耐藥率呈不同程度的相關(guān)性（見表6）。頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢曲松、復(fù)方新諾明、比阿培南和美羅培南的AUD分別與EFM對不同藥物的耐藥率相關(guān)（見表7）。

3 討論

2017年至2019年，我院EFA和EFM的樣本來源、檢出率及耐藥特點(diǎn)和2019年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）相關(guān)報告基本一致［7］，與世界范圍內(nèi)EFA和EFM的特征趨勢類似［14-15］。EFA和EFM對利奈唑胺、替加環(huán)素和萬古霉素均高度敏感，上述藥物均可作為兩種細(xì)菌所致感染的治療藥物。另外，EFA對呋喃妥因和青霉素G也表現(xiàn)出較高的敏感性，可酌情根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果或經(jīng)驗(yàn)使用。

EFA和EFM耐藥率的變遷和我院常用抗菌藥物AUD的變化存在關(guān)聯(lián)。莫西沙星的AUD分別與EFA對四環(huán)素的耐藥率呈顯著正相關(guān)，即莫西沙星的大量使用可能導(dǎo)致對相關(guān)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥；相反，加大復(fù)方新諾明的用量可能降低EFA對高濃度鏈霉素的耐藥。對于EFM，頭孢西丁和頭孢哌酮舒巴坦的大量使用可能導(dǎo)致EFM對相關(guān)抗菌藥物的耐藥；而增加頭孢他啶、頭孢曲松、復(fù)方新諾明、比阿培南和美羅培南的用量，可能降低EFM對相關(guān)抗菌藥物的耐藥率。

表3 糞腸球菌的耐藥率變遷（%）Tab.3 The drug resistance changes of EFA（%）

表4 屎腸球菌的耐藥率變遷（%）Tab.4 The drug resistance changes of EFM（%）

表5 常用抗菌藥物使用強(qiáng)度Tab.5 AUD of commonly used antibiotics

表6 抗菌藥物使用強(qiáng)度與糞腸球菌耐藥率的相關(guān)性Tab.6 Correlation between AUD of antibiotics and resistance rate of EFA

表7 抗菌藥物使用強(qiáng)度與屎腸球菌耐藥率的相關(guān)性（r值/P值）Tab.7 Correlation between AUD of antibiotics and resistance rate of EFM（r/P）

EFA和EFM的耐藥特點(diǎn)在一些方面存在顯著差異，但其耐藥機(jī)制都可歸為3種，即天然耐藥、獲得性耐藥和細(xì)菌耐受［16-17］。天然耐藥和細(xì)菌種群共同表達(dá)的產(chǎn)物有關(guān)；獲得性耐藥常與可動遺傳因子在細(xì)菌間的平行交換有關(guān)；而細(xì)菌耐受可理解為細(xì)菌的MIC不變的情況下，能在有效殺菌藥物濃度下存活，但不能增殖［18］。AUD對EFM的相關(guān)耐藥率存在負(fù)相關(guān)的抗菌藥物基本為β-內(nèi)酰胺類的殺菌劑，增加這類抗菌藥物的用量，能降低EFM對相關(guān)藥物的耐藥性，這可能與較高濃度的抗菌藥物可防止抗性突變體的擴(kuò)增并破壞耐受性/耐藥性循環(huán)有關(guān)［19］。

本研究從宏觀角度考察了抗菌藥物AUD和細(xì)菌耐藥率的相關(guān)性，其背后的機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。另外，本研究是單中心研究，未納入同地區(qū)其他醫(yī)院的相關(guān)數(shù)據(jù)，不足之處有待在進(jìn)一步研究彌補(bǔ)。在臨床實(shí)踐中，需要結(jié)合病原菌的耐藥情況、其他抗菌藥物使用情況等，綜合考慮抗菌藥物使用對細(xì)菌耐藥的影響，可嘗試通過適當(dāng)調(diào)整劑量或品種［4］來控制耐藥菌的產(chǎn)生和蔓延。