原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測指南（2020版）

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會肝膽胰疾病預(yù)防與控制專業(yè)委員會，中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病專業(yè)委員會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會腫瘤預(yù)防與控制專業(yè)委員會感染性腫瘤防控學(xué)組

原發(fā)性肝癌簡稱肝癌，主要由起源于肝細胞的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、起源于肝內(nèi)膽管細胞的肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝細胞膽管細胞混合癌（combined hepatocellular cholangiocarcinoma，CHC）組成[1]，其中HCC占85%～90%。近年來，我國的肝癌診療技術(shù)取得了較大進步，但年齡標化后的患者總體5年凈生存率僅由2000—2004年的11.7%提高到2010—2014年的14.1%，未見明顯提高[2]。然而，接受根治性治療的巴塞羅那肝癌臨床分期（barcelona clinical staging of liver cancer，BCLC）為0期或A期肝癌患者，其5年總生存率可高達69.0%～86.2%，手術(shù)切除患者的5年總生存率為56.9%[3]。因此，科學(xué)地確定肝癌高危人群、制定分層的監(jiān)測方案，是早發(fā)現(xiàn)、早診斷和提高肝癌總體生存率最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。

新版的美國肝病學(xué)會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）、歐洲肝病學(xué)會（European Association for the Study of the Liver，EASL）、韓國肝癌協(xié)會-韓國國家癌癥中心、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會和亞太肝病學(xué)會（Asian-Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）的有關(guān)肝癌診治指南中，對肝癌高危人群的定義和篩查監(jiān)測方案仍存在差異[4-9]。2019年，國家衛(wèi)生健康委員會（簡稱衛(wèi)健委）更新了我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》，將慢性病毒性肝炎、酒精性及非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）和各種原因的肝硬化定義為肝癌高危人群，推薦腹部超聲檢查（ultrasonography，US）聯(lián)合血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）間 隔6個 月 檢 查1次，作為肝癌高危人群的監(jiān)測方案[10]。2014年日本肝病學(xué)會將肝癌高危人群進行了分層，對于極高危人群采用了AFP、異常凝血酶原（desγ-carboxy-prothrombin，DCP）、甲胎蛋白異質(zhì)體（lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP，AFP-L3）聯(lián)合腹部US或增強CT或MRI，以及必要時同時采用2種影像學(xué)方法，間隔3～4個月檢查1次的監(jiān)測方案[11]。研究顯示，BCLC A期肝癌占60%～65%，顯著高于全球早期肝癌診斷率的10%～30%[12]，這說明分層監(jiān)測的指導(dǎo)意見更有利于肝癌的早期診斷。

隨著肝病基礎(chǔ)與臨床流行病學(xué)研究的進展，人們對肝癌高危人群的認識有了越來越多的新證據(jù)。安全、有效的抗病毒藥物被廣泛應(yīng)用，95%以上丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）被根除，80%～90%的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）得到有效抑制，這些也導(dǎo)致肝癌風險人群的變遷。因此，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會肝膽胰疾病預(yù)防與控制專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會腫瘤預(yù)防與控制專業(yè)委員會感染性腫瘤防控學(xué)組組織了國內(nèi)肝病消化、肝臟外科、腫瘤介入、感染病及流行病學(xué)等領(lǐng)域的專家共同制定本指南。本指南的制定按照循證醫(yī)學(xué)依據(jù)和指南研究和評價工具AGREE Ⅱ的標準[13]，成立了指導(dǎo)組、撰寫組、討論組（包括通信專家）和證據(jù)評估組。本指南旨在醫(yī)院和社區(qū)人群中，篩查有確切病因的肝癌風險的患者，為科學(xué)的辨識肝癌高危人群及分層監(jiān)測提供指導(dǎo)意見；幫助從事肝病或感染病、消化、肝臟外科、疾病預(yù)防與控制等專業(yè)的醫(yī)師，為肝癌高危人群的篩查與監(jiān)測決策提供參考依據(jù)。指南不是強制性標準，不可能包括或解決肝癌高危人群篩查與監(jiān)測中的所有問題。因此，醫(yī)師在面對某一患者時，遵循本指南的原則，充分了解患者的病情特點和意愿，結(jié)合當?shù)蒯t(yī)療資源和臨床實踐經(jīng)驗，制定合理的肝癌風險人群分層篩查與監(jiān)測計劃。

指南中提及的證據(jù)和推薦意見基本按照GRADE系統(tǒng)（推薦分級的評估、制定與評價）進行分級（表1）。

表1 GRADE系統(tǒng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別及推薦等級

1 篩查與監(jiān)測的定義

肝癌的篩查與監(jiān)測是一項國家公共衛(wèi)生計劃。通過在社區(qū)或醫(yī)院人群中進行篩查，發(fā)現(xiàn)伴有肝癌風險的患者，并使患者加入到肝癌的終生監(jiān)測計劃，實現(xiàn)肝癌的早診和早治，旨在降低與肝癌相關(guān)死亡和總體肝病相關(guān)死亡[14]。

1.1 篩查

1951年美國慢性病協(xié)會正式推出了篩查的概念，即通過有效、簡便和經(jīng)濟的檢查方法，將可能有病或缺陷、但表面上看似健康或無癥狀的人，與那些無病的人區(qū)別開來。篩查既可以發(fā)現(xiàn)慢性病中的早期患者，又可辨識發(fā)生這些疾病的高危人群。按人群不同分為機會性篩查、目標人群篩查和群體普查3種。機會性篩查是個體主動或自愿到醫(yī)療機構(gòu)進行相關(guān)疾病的檢查；目標人群篩查與群體普查是社區(qū)或單位有組織地為目標人群提供相關(guān)疾病的檢查。值得注意的是，篩查不等于診斷檢查。

1.2 監(jiān)測

指連續(xù)、系統(tǒng)、隨時間縱向推移、定期的對高危人群進行檢查。除篩查的指標外，對肝癌高?；颊卟捎贸曉煊?、增強CT和（或）MRI等影像學(xué)檢查，以便發(fā)現(xiàn)BCLC 0或A期的早期肝癌，也稱加強篩查[15]。監(jiān)測包括被動監(jiān)測和主動監(jiān)測。

1.3 篩查與監(jiān)測的傷害

篩查與監(jiān)測存在多種類型的傷害，包括身體、高成本和心理等傷害。在一項單中心隊列研究中，680例肝硬化患者接受了為期3年的肝細胞癌監(jiān)測，27.5%患者報告了監(jiān)測相關(guān)的身體傷害，其中9.7%患者接受了多次增強CT或MRI檢查，0.4%接受了侵入性檢測[16]。盡管腹部US和AFP對患者沒有直接的身體傷害，但與診斷相關(guān)的潛在傷害仍然存在。

2 肝癌病理學(xué)和癌前病變

根據(jù)病理學(xué)分類，肝癌分為HCC、ICC和CHC。由于導(dǎo)致HCC和ICC的發(fā)病機制和危險因素暴露等差異，不同國家和地區(qū)人群的肝癌病理學(xué)類型略有差異。ICC在歐美人群中的發(fā)病逐漸上升[17]，我國HCC和ICC變化趨勢尚無確切的報道。我國國家癌癥中心報道了2 172例患者的肝癌病理學(xué)類型，其中HCC約占83.9%，ICC約占11.0%[18]。由于缺乏特異性血清和組織標志物，早期肝癌與癌前病變或癌前疾病的診斷一直是臨床和病理科醫(yī)師爭論的難題[19]。肝癌的發(fā)生和發(fā)展是一個多基因突變、多信號通路的癌變過程，大多遵循從慢性肝炎→肝硬化→肝硬化增生結(jié)節(jié)→低級別不典型增生結(jié)節(jié)（low-grade dysplastic nodules，LGDN）→高級別不典型增生結(jié)節(jié)（highgrade dysplastic nodules，HGDN）→早早期肝癌→早期肝癌→進展期肝癌這一過程，這是一個多步驟從分子到臨床的演變過程[20]。日本學(xué)者研究顯示，肝硬化增生結(jié)節(jié)進展為肝癌的1、3和5年累積發(fā)生率分別為3.3%、9.7%和12.4%，LGDN（稱為癌前病變）進展為肝癌的1、3和5年累積發(fā)生率分別為2.6%、30.2%和36.6%，HGDN（稱為癌前病變）進展為肝癌的1、3和5年累積發(fā)生率分別為46.2%、61.5%和80.8%[21]。另外，肝癌也呈現(xiàn)腫瘤大?。ㄍǔＵJ為腫瘤直徑的截點值為2 cm）隨時間倍增的生長規(guī)律[22]。因此，在監(jiān)測腫瘤直徑＜2 cm的肝癌前病變或癌前疾病中，臨床上有足夠的機會與肝癌進行鑒別，以實現(xiàn)肝癌早期診斷和治療的目標。因此，加強對肝癌前疾病及癌前病變的認識，對于精準的辨識肝癌高危人群和早期肝癌診斷意義重大。

3 流行病學(xué)及疾病負擔

85%～95%的肝癌發(fā)生在肝硬化的基礎(chǔ)上，肝穿刺活檢病理學(xué)確診存在較高風險。對伴肝硬化背景患者的肝癌確診應(yīng)采用放射學(xué)診斷標準，而不依賴病理學(xué)診斷。因此，全球范圍內(nèi)，包括中國，通常采用統(tǒng)計學(xué)方法對肝癌發(fā)病與歸因進行估計，如根據(jù)國際疾病分類第10版（international Classification of diseases，ICD-10）和有確切病理學(xué)的數(shù)據(jù)推算，或采用多元估算方法，與人群實際發(fā)病可能有一定的偏差[23]。

3.1 發(fā)病率與死亡率

基于GLOBOCAN 2018年數(shù)據(jù)，根據(jù)ICD-10，全球肝癌新發(fā)約792 031例，人口年齡調(diào)整（age-standardized rates，ASR）發(fā)病率為8.9/10萬，位居惡性腫瘤發(fā)病譜第6位，其中男性ASR發(fā)病率為13.4/10萬，位居惡性腫瘤發(fā)病譜第5位；女性ASR為4.7/10萬，位居惡性腫瘤發(fā)病譜第9位[24]。全球肝癌發(fā)病率最高的國家是蒙古國，ASR為90.0/10萬，肝癌死亡約727 661萬例，ASR死亡率為8.1/10萬，位居惡性腫瘤死亡譜第4位；其中男性位居惡性腫瘤死亡譜的第2位，女性位居惡性腫瘤死亡譜的第6位，全球肝癌死亡率最高的國家仍然是蒙古國[24]。歐美地區(qū)肝癌發(fā)病率和死亡率較低，但近10年來呈逐步上升趨勢；亞洲人群的肝癌發(fā)病率較高，但發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)逐年下降趨勢[24]。

GLOBOCAN 2018年報道，中國人群肝癌的ASR發(fā)病率為17.7/10萬，ASR死亡率為16.4/10萬，均居全球第9位；2014年中國肝癌新發(fā)約364 800例，居全部腫瘤發(fā)病第4位，死亡318 800例，居全部腫瘤死亡第2位；每年肝癌總發(fā)病和死亡例數(shù)約占全球的一半，并具有顯著的城鄉(xiāng)和地區(qū)差別；農(nóng)村地區(qū)人口調(diào)整發(fā)病率為20.07/10萬，死亡率為17.52/10萬，高于城市的發(fā)病率（16.13/10萬）和死亡率（13.64/10萬）[23]。目前，中國西部地區(qū)的發(fā)病率（20.85/10萬）、死亡率（16.98/10萬）均高于中部地區(qū)（分別為18.23/10萬和15.97/10萬）和東部地區(qū)（分別為15.31/10萬和13.52/10萬）[23]。隨著我國生活環(huán)境的改善、乙型肝炎疫苗預(yù)防免疫接種和慢性HBV感染的有效抗病毒治療等[25]，2000—2014年中國的肝癌標化發(fā)病率每年下降2.3%，其中＜40歲年齡組每年下降3.9%[23]。同時，肝癌發(fā)病年齡逐年增大，城市和農(nóng)村地區(qū)男性平均發(fā)病年齡由2000年的59.67和56.53歲延遲到2014年的62.66和61.20歲，女性由65.50和60.60歲延遲到69.87和66.07歲[26]。

3.2 疾病負擔

全球范圍內(nèi)，在惡性腫瘤死亡和致傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life-years，DALYs）中，肝癌位居第2位[24]。2017年在中國所有慢性疾病中，肝癌成為第5位導(dǎo)致早死損失生命年（years of life losts，YLLs），第7位 導(dǎo)致DALYs的 疾病[27]。1990—2017年，DALYs和YLLs均呈上升趨勢，在所有年齡組人群中，DALYs增加了43.5%[95%不確定性區(qū)間（uncertainty interval，UI）為31.2～60.3]，YLLs增加了21.2%（95%UI為10.8～35.2）[27]。人口老齡化是肝癌所致疾病負擔增加的主要原因[24,26]。

推薦意見1：肝癌的篩查與監(jiān)測應(yīng)納入國家公共衛(wèi)生計劃，旨在降低與肝癌相關(guān)死亡和總體肝病相關(guān)死亡（C1）。

推薦意見2：我國肝癌發(fā)病年齡逐漸增大；年齡調(diào)整發(fā)病率呈逐年下降趨勢，但所導(dǎo)致的疾病負擔仍呈上升趨勢（A1）。

4 肝癌的病因

90%以上肝癌病因?qū)W較為明確，包括肝硬化、HBV感染、HCV感染、酒精和非酒精性脂肪肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）（現(xiàn)更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病，本指南仍用NAFLD）和糖尿病等，以及致癌物的長期暴露，如黃曲霉毒素B1（aflatoxin B1，AFB1）和馬兜鈴酸（aristolochic acid，AA）等；另外，肝癌家族史可顯著增加病毒感染人群的肝癌發(fā)病風險。

4.1 肝硬化

各種原因?qū)е碌母斡不荋CC發(fā)生過程中最重要的環(huán)節(jié)，85%～95%的HCC具有肝硬化背景[28]。慢性HBV相關(guān)肝硬化患者肝癌年發(fā)生率為3%～6%，是我國HCC的首要病因[29]，HCV肝硬化年肝癌發(fā)生率為2%～4%[30]。HBV和（或）HCV相關(guān)肝硬化患者，抗病毒治療后獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR），其發(fā)生肝癌的風險顯著降低。一個由多病因組成的2 079例肝硬化患者隨訪10年的隊列研究顯示，NAFLD和自身免疫性肝硬化患者10年累積HCC發(fā)病率分別為16.3%和4.6%[31]。與HBV和（或）HCV相關(guān)的肝硬化相比，酒精性肝硬化患者發(fā)生HCC的絕對風險降低2～3倍[32]。肝硬化進展為HCC的風險受年齡、性別、病因、肝癌家族史和糖尿病等相關(guān)因素影響。在肝硬化患者中，年齡較大、男性、合并血小板計數(shù)低（＜100×109/L）和食管靜脈曲張者發(fā)生HCC的概率更高。已有研究表明，HCC發(fā)生率與門靜脈壓力或通過瞬時彈性成像測定的肝臟硬度指數(shù)（liver stiffness measurement，LSM）相關(guān)[33]。慢性膽道疾病、血色病、肝卟啉病以及α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等引起的肝硬化可能會增加HCC的風險，但在世界范圍內(nèi)占比均很小。

4.2 慢性HBV感染

全球范圍內(nèi)HBV感染是HCC的首要病因，尤其是在東亞和非洲國家[34]。我國國家癌癥中心對1 823例HCC患者病因分析結(jié)果顯示，86.0%為HBV單純感染，6.7%為HBV和HCV混合感染[18]。研究顯示，乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）為陰性的隱匿性HBV感染者，HCC發(fā)生風險較非HBV感染者增加，調(diào)整后的相對危險度（relative risk，RR）為2.86 [95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為1.59～4.13][35]。具有肝癌家族史的HBV感染者有更高的HCC風險，一項對22 472例中國臺灣地區(qū)居民隨訪（16.12±2.89）年的研究顯示，在HBsAg陰性人群中，無肝癌家族史的人群HCC累積發(fā)病率為0.62%，伴肝癌家族史為0.65%；但在HBsAg陽性人群中，在無肝癌家族史人群中HCC累積發(fā)病率為7.5%，伴肝癌家族史人群中HCC累積發(fā)病率高達15.8%[36]。

乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）狀態(tài)、外周血乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）載量、HBV基因型和相關(guān)基因突變等與HCC風險有關(guān)[37-41]。一項對江蘇省啟東市的研究顯示，在啟東肝癌高發(fā)區(qū)，與HBsAg和HBeAg同時陰性者相比，HBsAg陽性但HBeAg陰性、HBsAg與HBeAg雙陽性患者發(fā)生HCC的RR分別為13.25（95%CI為6.67～26.33）和28.05（95%CI為13.87～56.73）[37]。值得注意的是，HCC累積發(fā)生率與HBV-DNA水平并非呈線性正相關(guān)，HBV-DNA載量為104～106拷貝/mL者，發(fā)生HCC的風險比（hazard ratio，HR）最高，而當HBV-DNA載量＞106拷貝/mL時，HR反而有所下降[38]。對于HBeAg陰性，HBV-DNA在2 000～20 000 IU/mL者，HBV核心相關(guān)抗原（hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）≥10 KU/mL時，HCC發(fā)生風險顯著增加[39]。對于HBeAg陰性、HBV-DNA載量＜2 000 IU/mL，但HBsAg≥1 000 IU/mL者，HCC發(fā)生風險較HBsAg＜1 000 IU/mL者增加13.7倍（95%CI為4.8～39.7）[40]。因此，在抗病毒治療時代，HBsAg、HBcrAg定量與HBV-DNA載量互補，可作為預(yù)測HBV感染者進展為HCC的標志物[39,41]。然而，在50歲后，即使HBsAg消失的HBV感染者，HCC發(fā)生的風險仍較高。HBV基因型和基因的變異可顯著增加HCC的發(fā)病風險，包括HBV前S區(qū)的變異（OR＝3.77，95%CI為2.57～5.52）、增強子Ⅱ區(qū)C1653T變異（OR＝2.76，95%CI為2.09～3.64）和T1753V變異（OR＝2.35，95%CI為1.63～3.40）、核心啟動子區(qū)A1762T/G1764A雙突變（OR＝3.79，95%CI為2.71～5.29）等，是HCC風險的獨立預(yù)測因子[42]。并且，這些突變在HCC的發(fā)展過程中具有不斷積累的趨勢[43-44]。

在抗病毒治療時代，核苷（酸）類似物[nucleos（t）ide analogues，NAs]一線抗病毒藥物—恩替卡韋（entecavir，ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）及富馬酸丙酚替諾福韋酯（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）的應(yīng)用，可顯著降低了HBV患者進展為肝硬化及HCC的風險[45-47]。α-干擾素（interferon-α，IFN-α）是另一類的抗病毒藥，也可降低慢性HBV患者進展為肝癌的風險[48]。但是，無論NAs或IFN-α治療后，均不能完全消除慢性HBV感染進展為肝癌的風險。

4.3 其他病因

4.3.1 慢性HCV感染

HCV感染發(fā)生HCC歸因于為HCV所致的肝硬化。在北美，59%（95%CI為3%～79%）的HCC歸因于HCV感染；北歐地區(qū)為28%（95%CI為10%～55%），歐洲其他地區(qū)為40%（95%CI為32%～49%）；非洲中北部為79%（95%CI為69%～86%）HCC歸因于HCV感染[49]。在我國，HCV單獨感染僅占HCC全部病因的1.7%～2.5%，HCV合并HBV感染者占6.7%[18]。在HCV感染者中，HCC風險增加的因素包括男性、年齡較大、合并人類免疫缺陷病毒或HBV感染、糖尿病和長期飲酒等[9,50-52]。肝癌家族史也能增加HCV感染者的HCC發(fā)病風險，一項對西方人群進行的薈萃分析顯示，具有肝癌家族史但HBsAg和抗HCV抗體雙陰性人群，發(fā)生HCC風險的OR＝2.94（95%CI為0.94～9.21），但在病毒感染陽性人群中，HCC在無家族史人群中的風險為OR＝38.19（95%CI為21.97～66.39），具有肝癌家族史人群HCC風險OR＝72.48（95%CI為21.92～239.73）[53]。研究顯示，聚乙二醇干擾素（PEGIFN）或直接抗病毒藥物（direct-acting antivial drugs，DAA）均能降低HCV相關(guān)肝硬化及HCC發(fā)生的風險[54]。

4.3.2 酒精性肝病、NAFLD或伴糖尿病

酒精性肝病是歐美國家HCC的主要病因，僅次于HCV或HBV感染。一項法國多中心652例酒精性肝硬化隊列研究顯示，HCC的年發(fā)生率為2.9%，酗酒（乙醇≥80 mL/d）顯著增加肝硬化發(fā)生HCC風險[50]。一項病例對照研究顯示，單純酒精性肝硬化、HCV或HBV肝硬化進展為HCC風險的OR分別為4.5（95%CI為1.4～14.8）、15.3（95%CI為4.3～54.4）和12.6（95%CI為2.5～63.1），而酒精肝伴有慢性HCV或慢性HBV感染等2個或以上因素者OR高達53.9（95%CI為7.0～415.7）[51]。吸煙、肥胖和糖尿病等與酒精之間存在交互增強HCC風險的關(guān)系[50]。一項薈萃分析顯示，戒酒后HCC患病風險每年可下降6%～7%，但降至非飲酒者的風險等級則需23年（95%CI為14～70）[52]。

NAFLD是目前全球最常見的肝臟疾病，正在成為HCC的重要病因[55]。一項涉及歐洲4個隊列約13萬例NAFLD或NASH患者的研究顯示，NAFLD或NASH患者的肝癌風險較普通人群提高了3.51倍（95%CI為1.72～7.16），在沒有肝硬化背景的HCC患者中，NAFLD患者比例高達26.3%[56]。我國一項社區(qū)人群前瞻性隊列研究（US診斷為NAFLD）中，只有肝功能異常即谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）＞80 U/L的NASH患者，發(fā)生HCC的風險較對照組增加了4.41倍（95%CI為1.40～13.96）[57]。由于部分NAFLD同時也合并酒精性肝病，因此NAFLD對HCC的確切風險度還有待進一步明確。NAFLD伴糖尿病患者，其發(fā)生HCC的風險比正常人高1.8～2.5倍，在各種族中均是HCC發(fā)病和預(yù)后的獨立因素[58-59]。

4.3.3 致癌物暴露

飲食中AFB1暴露是造成撒哈拉以南非洲、東南亞和中國部分農(nóng)村地區(qū)HCC高發(fā)的重要原因，國際癌癥研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）于1987年將其列為Ⅰ類致癌物。AFB1本身的直接致癌作用存在爭議，但研究顯示，AFB1與HBV感染之間存在很強的交互作用[60-61]。一項病例對照研究顯示，在HBsAg陰性人群中，單純AFB1暴露增加致HCC的風險為非暴露者的1.9倍（95%CI為5.0～7.5），當疊加慢性HBV感染時，HCC風險可增高至60.1倍（95%CI為6.4～561.8）[60]。隨著我國政府改水改糧措施的實施，AFB1在我國肝癌高發(fā)區(qū)人群中的暴露水平已有顯著下降，其在我國HCC病因?qū)W中的貢獻度也正在逐漸減弱[61]。

AA存在于馬兜鈴屬及細辛屬等植物中，是很多中草藥方的常見成分。2012年AA被IARC列為Ⅰ類致癌物。通過對HCC的基因組特征分析提示，亞洲人群HCC中具有AA特征性突變的比例遠高于歐美，尤其是中國臺灣地區(qū)高達78%[62]。在乙型肝炎患者中，AA暴露與HCC風險之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系[63]。

4.4 肝癌病因的變遷

隨著新生兒乙型肝炎疫苗預(yù)防接種，致癌物AFB1暴露的有效控制，青壯年人群中HBV所致HCC發(fā)病顯著下降[25,61,64]。HBV和HCV感染的篩查與及時有效地抗病毒治療，也導(dǎo)致HBV和HCV相關(guān)HCC比例將逐漸下降[65]，而酒精、NAFLD等非傳染性肝病所占比例逐漸增加，其HCC發(fā)生率也增加。慢性肝病的病因變化引起全世界范圍HCC的病因也逐漸發(fā)生變遷。

推薦意見3：慢性乙型肝炎是HCC的主要病因（A1）。酒精、代謝相關(guān)性疾病患者肝癌的發(fā)病率逐年增加（B1）。AFB1增加HBV感染、酒精性肝病患者肝癌的發(fā)生風險（A1）。

推薦意見4：各種原因?qū)е碌母斡不歉伟┑闹匾h(huán)節(jié)，慢性HBV相關(guān)肝硬化是我國HCC的首要病因（A1）。

5 肝癌高危人群的辨識與分層

肝硬化及未抗病毒治療或未獲得SVR的慢性HBV或HCV感染者，是我國HCC的主要高危人群。

5.1 肝硬化患者HCC風險分層

肝硬化患者是全球各指南公認的HCC高危人群。但肝硬化發(fā)生HCC的風險，因病因等不同而異。根據(jù)這一特性，多倫多HCC風險指數(shù)（Toronto HCC risk index，THRI）納入了年齡、性別、肝硬化病因（自身免疫性肝病0分、獲得SVR的丙型肝炎0分、其他肝病36分、脂肪性肝炎54分、未治療的慢性丙型肝炎或慢性乙型肝炎各97分）以及血小板計數(shù)5項變量，構(gòu)建了總計366分的THRI模型（表2）。低危組（＜120分）、中危組（120～240分）和高危組（＞240分）5年HCC累積發(fā)病率分別為1.2%、4.4%和15.4%，10年HCC累積發(fā)病率分別為3.0%、10.0%和32.0%[31]。THRI模型在我國也得到較好的驗證，歸類于低、中和高危組的肝硬化患者，5年HCC累積發(fā)病率分別為0.0%、13.0%和34.0%，預(yù)測模型的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.707[66]。THRI模型意義是，即使在HCC高危的肝硬化患者中，仍有進一步風險分層的必要，即能區(qū)分出HCC的極高危人群。除肝硬化病因外，具備以下特征的肝硬化患者，發(fā)生HCC的風險更大：（1）US發(fā)現(xiàn)肝臟結(jié)節(jié)（1～2 cm）或病理學(xué)為LGDN和HGDN。研究顯示，LGDN和HGDN進展為肝癌的年發(fā)生率約分別為10%和20%[21]。（2）肝硬化合并糖尿病的患者，其HCC發(fā)生風險較不伴糖尿病的患者增加2～3倍[67]。（3）肝硬化結(jié)節(jié)（≤1 cm），未接受抗病毒藥物治療或治療后仍持續(xù)存在低病毒載量HBV-DNA患者，肝癌發(fā)生率顯著增加[68]。

表2 多倫多HCC風險指數(shù)模型參數(shù)與賦值

近年來，作為無創(chuàng)檢查肝硬化手段的LSM在HCC風險分層中的價值也逐漸顯現(xiàn)。韓國一項前瞻性研究顯示，在HBV感染者中，LSM為8.1～13.0 kPa、13.1～18.0 kPa、18.1～23.0 kPa和＞23.0 kPa的患者，發(fā)生HCC的HR分別為3.07、4.68、5.55和6.60[34]。在中國臺灣地區(qū)HCV感染者中，當LSM＜12.0 kPa時，HCC的5年累積發(fā)病率僅有0.9%，而當LSM處于12.0～24.0 kPa和＞24.0 kPa區(qū)間時，HCC的5年累積發(fā)病率則可分別上升至9.5%和45.1%[69]。因此，在所有原因所致的慢性肝病患者中，要重視肝硬化的早期診斷與篩查。

5.2 HBV感染者HCC風險分層

盡管HBV感染是HCC的主要病因，但在沒有肝硬化的情況下，一生中僅6.2%～9.5%的HBV感染者進展為HCC。免疫耐受期HBV感染者中（ALT和AST持續(xù)正常，HBeAg陽性，HBV-DNA載量＞107IU/mL；肝臟病理確認無明顯炎性反應(yīng)或纖維化），10年肝癌累積發(fā)生率僅為1.7%[70]。有中國臺灣地區(qū)學(xué)者針對未接受抗病毒治療的HBV感染者發(fā)生HCC的危險分層，構(gòu)建了包括性別、年齡、ALT、HBeAg狀態(tài)和HBV-DNA水平5個參數(shù)、總計17分的REACH-B模型[38]（表3），評分0～5分為低危、6～11分為中危、12～17分為高危。最低分組（0分）和最高分組（17分）患者在3、5和10年內(nèi)HCC發(fā)生率分別為0.0%和23.6%、0.0%和47.4%以及0.0%和81.6%。在啟東市肝癌高發(fā)區(qū)，以性別、年齡、HBeAg狀態(tài)和HBV-DNA水平4個參數(shù)構(gòu)建了AGED模型（共12分）[37]，其高危組（≥10分）20年內(nèi)發(fā)生HCC的風險是低危組（≤4分）的20.3倍。尤其重要的是，低危組發(fā)生HCC的風險與無HBV感染的普通人群已經(jīng)基本一致，這提示對于低危組的HBV感染者，并無必要和高危組一樣接受相同的HCC監(jiān)測方案。

表3 REACH-B模型參數(shù)與賦值

基于歐洲9個前瞻性隊列1 815例慢性乙肝患者、口服ETV或TDF抗病毒治療5年結(jié)果，構(gòu)建了包括年齡、性別和血小板計數(shù)3個參數(shù)、總計25分的PAGE-B模型（表4）用于評估抗病毒治療后HBV感染患者發(fā)生HCC的危險度[71]；按評分分為低危（0～9分）、中危（10～17分）和高危（18～25分）3組患者，在發(fā)現(xiàn)隊列和驗證隊列人群中，HCC的5年累積發(fā)生率在評分為低危者為均為0.0%、評分為中危者為3.0%～4.0%，評分為高危者為16.0%～17.0%。韓國隊列驗證了PAGE-B模型在亞洲人群中同樣有效，5年HCC預(yù)測力的AUC為0.77[72]。最近，PAGE-B研究團隊又構(gòu)建了用于抗病毒治療5年后，重新評估HCC發(fā)病風險的SAGE-B模型[73]，包括抗病毒5年后的年齡和LSM這2個參數(shù)，共計15分；同樣按評分分為低危（≤5分）、中危（6～10分）和高危（≥11分）3組患者，12年HCC累積發(fā)生率分別為0.0%、4.0%和13.8%?？傊词乖诳共《局委煹穆訦BV感染者中，5年HCC累積發(fā)病率總體上仍有5.7%～8.4%，尤其是歸為高危組的患者，但值得指出的是，低危組患者5年[72]和12年[73]HCC陰性預(yù)測率高達97.5%～100.0%，提示這些患者可免于每年2次的常規(guī)肝癌監(jiān)測。

表4 PAGE-B模型參數(shù)與賦值

總之，男性、年齡＞40歲、一級親屬肝癌家族史和糖尿病等因素都會增加HBV感染者發(fā)生HCC的風險。此外，抗病毒治療失敗或耐藥，如rtA181T、rtL80I、rtN236T突變或存在低病毒血癥（low-level viremia，LLV）等，也會增加HCC的發(fā)生風險[74]。

5.3 其他人員HCC風險分層

5.3.1 HCV感染者中HCC風險分層

在未經(jīng)治療的HCV感染者中，血清HCVRNA、ALT以及HCV基因型1b是HCC的獨立預(yù)測因子[30,75]。在HCV感染治療患者中，年齡和肝纖維化程度是HCC發(fā)生的主要因素。PegIFN或DAA治療后獲得SVR慢性HCV感染患者，HCC風險雖可明顯下降，但并不能徹底消除，尤其是肝硬化患者[54,76]。因此，前期已被納入HCC監(jiān)測的患者，目前并無停止監(jiān)測的參考指標，應(yīng)按原計劃繼續(xù)進行HCC監(jiān)測。

5.3.2 NAFLD和酒精肝病患者HCC風險分層

對于NAFLD，尤其是非肝硬化階段的NAFLD患者HCC篩查與監(jiān)測，各國重視程度均低于HBV或HCV感染者。這主要因為NAFLD在普通人群中的患病率較高[77]，而NAFLD和NASH罹患HCC的風險度又比HBV或HCV感染者低，對所有NAFLD人群開展篩查不具成本效益。因此，在NAFLD中對HCC的危險度分層顯得尤為重要。一項涉及歐洲4國共136 703例NAFLD/NASH患者的多中心前瞻性隊列顯示，用于評估肝纖維化程度的FIB-4指數(shù)[（年齡×AST）/（血小板計數(shù)×）]，可對NAFLD/NASH患者中發(fā)生HCC的風險度進行分層。與FIB-4＜1.30（無明顯纖維化）患者相比，F(xiàn)IB-4為1.30～2.67（中度肝纖維化）和FIB-4＞2.67（重度肝纖維化/肝硬化）患者發(fā)生HCC的HR分別為3.74和25.20[55]。因此，在這些患者中要重視篩查肝纖維化和肝硬化，目前尚缺乏LSM等無創(chuàng)纖維化指標對酒精性肝病患者進展為HCC的分層證據(jù)。

5.3.3 肝癌家族史人群

在HBV或HCV感染人群中，一級親屬伴肝癌家族史顯著增加HCC發(fā)生風險[36,53,78]。中國臺灣地區(qū)的學(xué)者在對22 472名居民隨訪總計362 268人/年，共發(fā)生374例HCC，在HBsAg陽性患者中，有肝癌家族史可將HCC風險提高2.54倍[36]。對江蘇省總計2 011例肝癌和7 933例非肝癌對照分析顯示，HBV陰性但伴肝癌家族史的HCC風險增加的OR為2.76（95%CI為1.88～4.05），但在HBV陽性、伴一級肝癌家族史的人群中，HCC風險的OR為41.34（95%CI為23.69～72.12）[78]。因此，一級親屬伴肝癌家族史，使HBV感染者[36,78]或HCV感染者[53]在各階段患HCC風險顯著增加，需引起特別注意。

盡管HBV或HCV感染是HCC的主要病因，但由非病毒因素導(dǎo)致的HCC比例逐年上升。近來，我國學(xué)者應(yīng)用全球11個前瞻性隊列（共計17 374例患者）的數(shù)據(jù)，構(gòu)建了由年齡、性別、血小板計數(shù)、白蛋白和膽紅素等5個參數(shù)組成的，總分為100分的aMAP模型，用于不分病因的肝病患者HCC風險預(yù)測。歸于低危組（＜50分）患者，3和5年HCC累積發(fā)生率僅為0.0%和0.8%，由于這些患者中HCC年發(fā)病率已＜0.2%，認為可免于每6個月1次的HCC監(jiān)測。而歸于中危組（50～60分）和高危組（60～100分）患者的3年HCC累積發(fā)生率分別為1.5%和4.8%，5年HCC累積發(fā)生率分別8.1%和19.9%。然而，該研究發(fā)現(xiàn)低危組患者占45.0%，高危組患者僅占17.9%[79]。因此，aMAP模型對高危人群及非病毒性肝病患者進展為HCC的辨識作用尚需要進一步評估。

總之，對肝癌風險人群實施分層管理，可能是提高早期肝癌診斷率和成本效益最重要的策略。肝癌高危人群的辨識與分層見表5。

表5 肝癌高危人群的辨識與分層

6 篩查與監(jiān)測工具

6.1 腹部US

US由于其操作簡便、靈活、無創(chuàng)和價格低，被很多國家的指南推薦作為肝癌的篩查方法[80]。US可較靈敏的發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變，準確區(qū)分囊性或?qū)嵭圆∽?。直徑? cm的肝臟腫瘤，根據(jù)病灶血供等特征，US有助于鑒別其良惡性?？傮w來講，對于直徑＜2 cm、2～3 cm、4～5 cm和＞5 cm的肝癌，US診斷的靈敏度分別為39%～65%、76%、84%和90%[81]。超聲多普勒不僅可以看到病變內(nèi)的血液供應(yīng)，還可以識別病變與血管之間的關(guān)系。超聲造影使肝臟占位內(nèi)的血流動力學(xué)變化可視化，并有助于鑒別診斷各種肝臟占位性病變的性質(zhì)，提高US診斷肝癌的靈敏度和特異度[82-83]。US容易受到檢查者經(jīng)驗、手法和細致程度以及患者肥胖的影響，然而不管早期肝癌US靈敏度低的原因是什么，US仍是肝癌篩查與監(jiān)測最重要的工具。

6.2 多排螺旋CT和MRI

多排螺旋CT和MRI是診斷肝癌及臨床分期最重要的工具，但設(shè)備價格高，難以在基層醫(yī)院應(yīng)用。動脈期明顯的異質(zhì)性增強，門靜脈期和（或）實質(zhì)平衡期顯示出腫瘤增強程度降低，快速洗入和洗出的增強模式是肝癌的CT影像特征[79]。MRI組織分辨率高，采用特異性對比劑釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）增 強 掃 描，可顯著提高早期肝癌的診斷靈敏度和特異度[84]。對于肝硬化結(jié)節(jié)≤2 cm，采用Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查，其敏感度和特異度分別為96.0%和96.6%；MRI增強掃描對HGDN具有高靈敏度（94.7%）和特異度（99.3%），可較準確鑒別早期HCC和HGDN[85]。有學(xué)者對407例肝硬化患者進行了前瞻性監(jiān)測（4～6個月1次）顯示，在發(fā)現(xiàn)的43例肝癌患者中，增強MRI檢出率為86%，明顯高于US的27.9%；而假陽性的比例明顯低于US（分別為3.0%和5.6%）；74.4%（32/43）的患者為早早期肝癌（單個結(jié)節(jié)直徑＜2 cm）[86]。因此，與US相比，在極高HCC危險的肝硬化患者中，Gd-EOB-DTPA增強MRI監(jiān)測，可提高早早期HCC的檢出率[84]。然而，對于直徑≥2 cm的肝癌，CT與MRI診斷的靈敏度相似[81]。增強MRI是否能取代US檢查作為肝癌極高危人群監(jiān)測工具，還需要深入研究。

6.3 AFP、DCP和AFP-L3

20世紀70年代，由于中晚期HCC比例較多，AFP的靈敏度可達72%～87%。但隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，早期肝癌診斷比例不斷增加，AFP診斷HCC的價值也有所下降。AFP水平與腫瘤大小有關(guān)，部分良性肝病、肝母細胞瘤和胃腸系統(tǒng)惡性腫瘤患者血清AFP也會升高[87]。腫瘤直徑＜2 cm、2～5 cm和＞5 cm的肝癌中，AFP正常（＜20 ng/mL）所占的比例分別為50%～70%、30%～50%和20%～30%[81]。總體上看，AFP診斷HCC的靈敏度為25%～65%，特異度為80%～94%[81]。因此，2010年的AASLD以及2018年的EASL指南均已不再將AFP作為HCC診斷的必備指標。但是，AFP與腹部US聯(lián)合檢查，可提高HCC診斷的靈敏度。由32項研究組成的薈萃分析（共計13 367例患者）表明，單獨腹部US發(fā)現(xiàn)HCC的靈敏度低于腹部US聯(lián)合AFP（RR＝0.88，95%CI為0.83～0.93）[16]。一項針對1 487例HBV感染者的研究顯示，僅用AFP監(jiān)測，就能發(fā)現(xiàn)早期HCC，并延長患者的生存時間；在超聲設(shè)備或檢測經(jīng)驗有限地區(qū)，AFP作為HCC監(jiān)測的工具仍有意義[88]。同時，在抗病毒治療時代，AFP可提高HBV相關(guān)HCC發(fā)生的早期預(yù)警，如果抗病毒治療未能使患者的AFP水平下降，則應(yīng)警惕HCC風險[89]。因此，腹部US聯(lián)合AFP可提高早期HCC的靈敏度，尤其是非病毒性肝炎相關(guān)的肝硬化患者[90]。

DCP也稱維生素K缺乏癥或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)（protein induced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），1984年首次報道在HCC患者血清中升高。一項包括31個研究的薈萃分析顯示，臨界值為40 mAU/mL時，PIVKA-Ⅱ診斷HCC診斷靈敏度為66%，特異度為89%[91]。PIVKA-Ⅱ在不同腫瘤大小、不同人群以及不同病因中，診斷HCC的能力均優(yōu)于AFP。一項我國多中心研究也顯示，PIVKA-Ⅱ在區(qū)分HCC與對照之間的正確率比AFP高6.2%～20.7%[92]。由于PIVKA-Ⅱ和AFP的形成機制不相同，兩者之間無相關(guān)性；在AFP陰性的HCC患者中，PIVKA-Ⅱ診斷HCC的AUC為0.86。因此，AFP聯(lián)合PIVKA-Ⅱ，可提高早期HCC的檢出率。

AFP-L3是AFP的巖藻糖基化變異體，慢性肝炎和肝硬化患者AFP主要成分為AFP-L1，肝癌患者AFP主要成分為AFP-L3。一項薈萃分析顯示，AFP-L3診斷HCC的總體靈敏度和特異度為48.3%（45.9%～50.7%）和92.9%（91.6%～94.0%）[93]。基于性別、年齡和AFP、AFP-L3和DCP3種血清標志物構(gòu)建的GALAD模型，診斷早期肝癌的敏感度與特異度分別為85.6%和93.3%，區(qū)別肝癌與慢性肝病AUC＞0.9，且該模型不受病因及抗病毒治療的影響[94-95]。

6.4 其他血清蛋白標志物

HCC蛋白標志物還包括：α-L-巖藻糖苷酶、血清鐵蛋白、骨橋蛋白、Glypican-3、熱休克蛋白90α、高爾基體蛋白73、熱激蛋白27和Dickkopf1等。由于這些生物標志物在其他惡性腫瘤、肝硬化或慢性肝炎患者中也會增高，限制了其作為肝癌標志物的應(yīng)用價值[96]。

6.5 新的血清生物標志物

6.5.1 微小RNA（microRNA，miRNA）

miRNA是一種由20～25個核苷酸組成的非編碼RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控目的基因的表達。由外泌體包裹的miRNA在血循環(huán)中穩(wěn)定性較高，具有血清學(xué)標志物的應(yīng)用前景。一項薈萃分析顯示，診斷HCC的靈敏度和特異度均＞80%的單一miRNA，包括miR-130b、miR-150、miR-182、miR-215和miR-96。尤其重要的是，在BCLC 0期的早早期肝癌中，miRNA組合檢測的診斷靈敏度和特異度也可分別達到86.1%和76.8%[97]。由7種miRNA（miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、miR-26a、miR-27a和miR-801）組成的肝癌診斷試劑盒，其區(qū)分肝癌患者和正常人群的正確率達94.1%[98]。miRNA作為一種新的標志物，存在的主要問題是重復(fù)性欠佳，仍有待大樣本、多中心臨床驗證其應(yīng)用價值。

6.5.2 液體活檢

液體活檢作為精準醫(yī)學(xué)時代檢測的標志物，包括循環(huán)腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、外泌體、腫瘤相關(guān)甲基化、循環(huán)游離DNA（circulating cell-free DNA，cfDNA）和長鏈非編碼RNA等[99-100]。ctDNA相關(guān)基因的改變，例如p15、p16、APC、SPINT2、SFRP1、p16INK4a、TFPI2、GSTP1和RASSF1A與HCC發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。研究顯示，cfDNA甲基化，在診斷肝癌方面具有高靈敏度和特異度，且與腫瘤大小、腫瘤分期和治療應(yīng)答等密切相關(guān)[101]。由于當前液體活檢的成本尚較高，因此不適宜用于肝癌的篩查和監(jiān)測。

總之，除AFP外，包括AFP-L3和PIVKA-Ⅱ以及其他血清蛋白標志物、液體活檢在內(nèi)所有新的標志物，均需要經(jīng)過EDRN提出的腫瘤標志物發(fā)現(xiàn)和驗證的5個臨床階段的充分評估[102]，才能將其作為肝癌篩查、監(jiān)測或診斷的指標。

推薦意見9：腹部US聯(lián)合血清AFP是肝癌監(jiān)測的一線工具（A1）。

推薦意見10：血清AFP聯(lián)合AFP-L3及PIVKA-Ⅱ檢測，可提高早期肝癌的檢出率（B2）。

推薦意見11：肝癌極高危險人群中，Gd-EOB-DTPA增強MRI可提高對肝硬化增生結(jié)節(jié)、LGND和HGND的鑒別能力，顯著提高早早期肝癌的檢出率（B1）。

推薦意見12：液體活檢等新的肝癌血清標志物，無論是單獨還是聯(lián)合，作為肝癌篩查與監(jiān)測的血清指標，仍缺乏臨床充分評估與嚴格驗證，不推薦用于常規(guī)篩查與監(jiān)測（C1）。

7 肝癌的監(jiān)測

在有肝癌風險的人群中，終生監(jiān)測有助于肝癌的早診早治，降低其病死率。一項包括47項研究（包括15 158例肝硬化患者）的薈萃分析顯示，監(jiān)測可顯著提高早期肝癌診斷率（OR＝2.08，95%CI為1.80～2.37）和肝癌根治率（OR＝2.24，95%CI為1.99～2.52），與肝癌患者總生存率有關(guān)（OR＝1.90，95%CI為1.67～2.17），監(jiān)測組患者的3年累積生存率為50.8%，而在非監(jiān)測組患者僅為27.9%[103]。另一項由17 820例HBV感染者隨機對照隊列研究顯示，AFP聯(lián)合腹部US監(jiān)測6個月1次，監(jiān)測組肝癌患者1和2年生存率分別為88.1%和77.5%，而非監(jiān)測組肝癌患者的1年生存率為0.0%[104]。因此，科學(xué)的確定監(jiān)測目標人群及分層監(jiān)測方案，是提高肝癌患者整體生存率及成本效益最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。

7.1 目標人群

關(guān)于肝癌監(jiān)測的目標人群，認為以下幾個條件是必要的：（1）監(jiān)測目標人群HCC的發(fā)生危險足夠高。不同病因的肝病患者進展為肝癌的危險有差別；在抗病毒治療時代，不同臨床階段HBV或HCV感染發(fā)生肝癌的危險差別也很大。不論是否存在肝硬化，HBV感染者進展為肝癌的年危險度＞1.5%，或肝癌發(fā)生率＞0.2%，才適合監(jiān)測。（2）監(jiān)測目標人群的HCC診斷率高于由癥狀、體征或偶然影像學(xué)檢查的早期HCC診斷率。（3）監(jiān)測目標人群中，肝癌治療后的長期生存率要比未監(jiān)測人群高[105-106]。一項包括8 900例慢性病毒性肝病患者（HBV感染15%，HCV感染80%，混合感染5%）的前瞻性隊列研究顯示，每6個月1次腹部US聯(lián)合AFP監(jiān)測肝癌，中位隨訪時間為10年，最后有8.6%的患者進展為HCC，其中47.3%為肝硬化患者進展為HCC[107]。無肝硬化的慢性HBV或HCV感染者中，肝癌年發(fā)生率低，尤其是有效抗病毒治療后HCC發(fā)生風險降低達70%[107]，達不到需要監(jiān)測肝癌的閾值。但是，在HBV相關(guān)肝硬化患者中，抗病毒治療后HCC年發(fā)生率仍高達1.5%～2.5%[76,108]。SINGAL等[109]對446例Child-Pugh A/B級肝硬化患者的前瞻性分析結(jié)果顯示，腹部US聯(lián)合AFP監(jiān)測6個月1次，中位隨訪3.5年，在這些肝硬化患者中，肝癌年發(fā)生率為2.8%，3和5年的累積發(fā)生率分別為5.7%和9.1%，其中早期肝癌占73.2%。另一項多中心研究顯示，慢性乙型肝炎患者進行ETV或TDF治療后，前5年和第2個5年間，無/肝硬化患者的HCC年發(fā)生率分別為0.49%和0.47%，但在有肝硬化患者中，HCC年發(fā)生率則為3.22%和1.57%。上述結(jié)果表明，接受抗病毒治療的HBV相關(guān)肝硬化患者，HCC的發(fā)生率仍高于監(jiān)測的閾值。而抗病毒治療后，獲得SVR的HBV非肝硬化患者，似乎沒有監(jiān)測肝癌的必要[110]。因此，肝硬化是必須監(jiān)測肝癌的高危人群。然而，迄今尚無針對肝硬化患者的多中心、大樣本、隨機對照的肝癌分層監(jiān)測的研究。

值得指出的是，失代償期肝硬化（Child-Pugh B或C級）發(fā)生HCC的風險更大[111]。由于這些患者存在肝功能衰竭或難控制的并發(fā)癥，不能接受肝癌根治性治療，因此，AASLD指南推薦，除非這類患者有條件進行肝移植，從成本效益角度考慮，沒有必要進行肝癌的監(jiān)測。不過，隨著肝癌綜合治療技術(shù)的提高，如果早診早治能使患者延長3個月以上的壽命，在失代償期肝硬化患者中監(jiān)測肝癌還是必要的。對于失代償期HBV相關(guān)肝硬化患者來說，經(jīng)有效抗病毒治療后，可以出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)或“再代償”，動態(tài)監(jiān)測肝癌，對于降低肝病整體病死率仍很重要[46,108]。在等待肝移植的患者中也有必要進行監(jiān)測，因為肝癌可能會改變患者的優(yōu)先等候級別和預(yù)后。

7.2 監(jiān)測間隔

全球各指南推薦肝癌監(jiān)測間隔不一致。新版的AASLD、EASL、LI-RADS、NCCN及APASL指南，以及2019年國家衛(wèi)健委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》推薦，肝癌高危人群間隔6個月監(jiān)測1次。日本肝病學(xué)會將肝癌高危人群進行了分層，對于極高危人群間隔3～4個月監(jiān)測1次，低危人群間隔6個月1次。有學(xué)者比較了慢性肝炎合并血小板減少患者，間隔4個月和12個月監(jiān)測1次，結(jié)果顯示3年累積HCC發(fā)生率在2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是，間隔4個月監(jiān)測1次的患者中，早早期肝癌及接受根治性治療的患者最多[112]。也有學(xué)者回顧性研究分析了52 823例臨床診斷為HCC患者的臨床資料，診斷前間隔6、12、24和36個月監(jiān)測1次腹部US，監(jiān)測和未經(jīng)監(jiān)測組人員中，可接受根治性治療者分別占24.3%（95%CI為23.7%～24.9%）、26.9%（95%CI為25.7%～28.2%）、22.9%（95%CI為21.8%～24.1%）、21.3%（95%CI為19.9%～22.8%）和18.3%（95%CI為17.8%～18.8%）；總體而言，間隔6個月1次監(jiān)測肝癌，可接受根治性治療的患者比例仍很低[113]。在失代償期HBV相關(guān)肝硬化患者中，間隔3個月1次腹部US聯(lián)合AFP監(jiān)測肝癌，在發(fā)生肝癌的患者中，BCLC A期占66.7%；而間隔6個月監(jiān)測組，BCLC A期占15.4%，2組可根治性治療的患者分別占76.2%和36.5%[114]。一項多中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，在1 278例肝硬化患者中間隔3和6個月監(jiān)測HCC，共123例患者進展為HCC；監(jiān)測間隔縮短至3個月，2組患者在早期肝癌（腫瘤直徑＜3 cm）診斷率（79%和70%）以及局灶性結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)率（20.4%和13.2%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義；3個月監(jiān)測組中＜1 cm結(jié)節(jié)所占的比例為41%，明顯高于6個月1次監(jiān)測組的28%[115]。因此，縮短監(jiān)測間隔，非惡性病變檢出率較高，也可能增加了不必要的回訪?；谏鐓^(qū)與醫(yī)院HBV或HCV感染隊列，肝硬化3～6個月監(jiān)測1次，慢性肝炎6～12個月監(jiān)測1次，均可延長肝癌患者的長期生存率[116]。在肝癌高發(fā)地區(qū)，50歲以上普通人群，間隔2年1次腹部US監(jiān)測比二步篩查法（第一步篩查高危人群，第二步監(jiān)測肝癌）有更好的成本效益[117]。

因此，科學(xué)的對肝癌高危人群進行分層管理，采取分層的監(jiān)測間隔和監(jiān)測工具可能具有更高的成本效益（圖1）。

7.3 依從性

有研究顯示，中晚期肝癌最主要原因是患者沒有接受肝癌篩查和監(jiān)測、未接受肝癌危險因素的干預(yù)或未識別潛在的肝硬化[118-119]?？偟膩砜?，在臨床實踐中僅有52%的患者有較好的依從性，能夠遵循指南或?qū)＜乙庖娺M行肝癌篩查與監(jiān)測。有學(xué)者分析了多中心1 020例肝硬化患者肝癌監(jiān)測的依從性，大部分患者如果常規(guī)檢查正常或無癥狀，無需進行監(jiān)測。73.1%的患者接受了1次以上的監(jiān)測；其中，1年2次監(jiān)測者占37.7%，且與肝病?？漆t(yī)師相關(guān)（OR＝30.1，95%CI為17.5～51.8），50%患者報告了監(jiān)測的困難，包括費用（28.9%）、時間（24.1%）和交通（17.8%）[120]。同樣，對慢性丙型肝炎患者長期治療的隊列也顯示，在發(fā)生晚期肝癌患者中，13%的患者無篩查，17%的患者無隨訪，70%的患者無監(jiān)測[121]。因此，肝癌早期診斷取決于對肝癌高?；颊叩娜〕坦芾怼⒁?guī)范的監(jiān)測。

7.4 召回

圖1 肝癌高危人群的分層篩查與監(jiān)測路線圖

召回是肝癌監(jiān)測過程中，提高早期診斷率最重要的策略。對腹部US檢出≤1 cm結(jié)節(jié)者，可在3～6個月內(nèi)重復(fù)US檢查。US發(fā)現(xiàn)1～2 cm結(jié)節(jié)者，采用Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查，可提高早期肝癌與HGND的鑒別能力[84]。對于不確定的病變，仍需要進行診斷性肝活檢。

7.5 成本效益

在肝癌高危人群中，腹部US聯(lián)合AFP監(jiān)測具有較好的成本效益[122]。盡管在肝癌低?；颊撸臧l(fā)生率＜1%）6個月1次US和（或）AFP監(jiān)測，可發(fā)現(xiàn)早期肝癌，但成本效益顯著高于肝癌高危患者（年發(fā)生率＞3%）[123]。因此，對肝癌高危人群進行分層管理，采取分層的監(jiān)測方案是必要的[124]。但其成本效益尚需基于隨機對照或大樣本隊列研究進行評價。

推薦意見13：肝癌低危人群，1年或以上1次常規(guī)監(jiān)測（C2）；肝癌中危人群，1年常規(guī)監(jiān)測1次（C1）；肝癌高危人群，6個月1次常規(guī)監(jiān)測（A1）；肝癌極高危人群，3個月1次常規(guī)監(jiān)測，6～12個月增強CT或MRI檢查1次，以提高早期肝癌診斷率（B1）。

推薦意見14：失代償肝硬化患者肝癌風險更高，在這些患者中監(jiān)測肝癌，也可延長生存時間及提高肝移植優(yōu)先等候級別和預(yù)后、降低肝硬化總體病死率（C2）。

推薦意見15：肝癌篩查與監(jiān)測仍存在一定程度的障礙，在慢性肝病進展為肝癌的全病程管理中，科普教育、微信或電話訪視均可提高篩查與監(jiān)測的依從性（C1）。

推薦意見16：只有在足夠肝癌發(fā)生危險度、足夠樣本量的目標監(jiān)測人群中，實施肝癌的分層監(jiān)測方案，才可能顯示其成本效益（C1）。

8 肝癌根治術(shù)后的監(jiān)測

肝癌切除術(shù)、肝移植和局部消融治療（射頻消融、微波消融、冷凍消融和高強度超聲聚焦消融等）是目前指南推薦的肝癌根治方法，是肝癌患者獲得長期生存最重要的手段[5-10]。但遺憾的是，患者術(shù)后5年肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達40%～70%[125]。肝癌根治術(shù)后的監(jiān)測是早期發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移最重要的措施。

8.1 監(jiān)測間隔

研究顯示，肝癌根治術(shù)后最早復(fù)發(fā)可在術(shù)后2個月，大部分患者術(shù)后1～2年復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[126]。肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素是多方面的，包括術(shù)前存在微小的播散病灶或者是多中心的肝癌發(fā)生、肝癌致病因素未根除、HBV基因突變、患者心理及肝功能狀態(tài)等有關(guān)[127-128]。一旦早期發(fā)現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)，可以選擇再次手術(shù)切除、局部消融等，以延長患者的生存時間，提高生活質(zhì)量。根治性治療后肝癌監(jiān)測間隔及適宜的監(jiān)測工具尚無統(tǒng)一的意見，也缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)。

8.2 肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治

肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治仍是臨床未解決的難題。高HBV-DNA載量及肝臟炎性可導(dǎo)致肝細胞壞死及殘余肝細胞再生，導(dǎo)致較高的HBV相關(guān)肝癌的復(fù)發(fā)率[125]。有研究顯示，TDF可顯著降低HBV相關(guān)肝癌患者術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)、肝移植以及死亡的風險[129]。因此，國內(nèi)外指南也推薦，NAs可用于防治HBV相關(guān)肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。盡管抑制血管生成的分子靶向藥物預(yù)防根治術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的證據(jù)不足，但是對不符合手術(shù)切除適應(yīng)證的進展期肝癌或肝癌復(fù)發(fā)，仍可以選擇索拉菲尼、侖伐替尼和安羅替尼等小分子靶向藥物，或選擇聯(lián)合治療方案（如免疫檢查點抑制劑聯(lián)合小分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成靶向藥物）等，可延長患者的總體生存時間[130-131]。詳細藥物方案可參考2019年衛(wèi)健委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療方案》。

推薦意見17：肝癌根治性治療后的患者，2年內(nèi)可參考肝癌極高危人群監(jiān)測，3個月常規(guī)監(jiān)測，采用增強CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)肝癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（C1）；超過2年，可參考肝癌高危人群監(jiān)測，6個月常規(guī)監(jiān)測（C1）。

推薦意見18：有效抗病毒治療可降低HBV相關(guān)肝癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移（B1），ETV、TDF和TAF作為慢性乙型肝炎的一線抗病毒藥物，可防治HBV相關(guān)肝癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移（B1）。

推薦意見19：小分子抗血管生成等靶向藥物單藥或聯(lián)合免疫檢查點抑制劑，用于不可手術(shù)切除肝癌的治療（A1）以及根治性治療術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的預(yù)防（C2）。

9 尚待研究和解決的問題

（1）肝癌前疾病及癌前病變的演變規(guī)律：在肝硬化→肝硬化再生結(jié)節(jié)→LGND→HGND→早早癌→早期癌→進展期肝癌的進展過程中，缺乏特異性的早期肝癌及臨床分期的生物標志物。需要進一步研究基于人工智能的影像學(xué)大數(shù)據(jù)標志物，鑒別肝硬化再生結(jié)節(jié)與HGND及早期肝癌的臨床價值。（2）肝癌不同危險人群的監(jiān)測間隔與適宜監(jiān)測工具：研發(fā)肝癌高危人群的簡便分層辨識模型，如自我監(jiān)測APP。肝癌監(jiān)測間隔仍需要隨機對照或大樣本隊列研究，特別是肝癌根治術(shù)后患者的監(jiān)測間隔與監(jiān)測工具，尚無高質(zhì)量的臨床證據(jù)。（3）在肝癌高危及極高危人群中，需要開展肝癌監(jiān)測的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價，以驗證在這些目標人群中，肝癌監(jiān)測的公共衛(wèi)生策略及長期的成本效益。（4）無論是醫(yī)務(wù)人員還是患者，依從性仍是肝癌監(jiān)測的主要障礙。

執(zhí)筆專家

丁惠國（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心）

屠 紅（上海市腫瘤研究所癌基因與相關(guān)基因國家重點實驗室）

曲春楓（國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學(xué)國家重點實驗室免疫室）

曹廣文（海軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部流行病學(xué)教研室）

莊 輝（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系）

趙 平（中國癌癥基金會學(xué)術(shù)部）

徐小元（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）

楊永平（解放軍總醫(yī)院肝病醫(yī)學(xué)部肝癌診療中心）

盧實春（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學(xué)部）

執(zhí)筆專家對本文有同等貢獻

討論專家（按姓氏漢語拼音字母排序）

安紀紅（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院感染科）

蔡建強（國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院肝膽外科）

蔡守旺（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心肝膽外科）

陳國鳳（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝硬化中心）

陳紅松（北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病中心）

陳京龍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院腫瘤介入科）

陳立剛（廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科）

陳永鵬（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染中心）

陳 煜（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心四科）

段鐘平（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病人工肝及疑難肝病中心）

鄧國宏（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）

高沿航（吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染科）

高艷景（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化科）

高月求（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科）

韓 濤（天津市第三中心醫(yī)院消化科）

韓 英（空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科）

何 清（深圳市第三人民醫(yī)院肝病二科）

胡瑾華（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝衰竭中心）

黃 緣（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心）

賈繼東（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心）

江應(yīng)安（武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科）

姜小清（海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院外科）

李 非（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普外科）

李 磊（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心）

藺淑梅（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科）

劉福全（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院介入中心）

劉景豐（福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝膽胰外科）

陸倫根（上海市第一人民醫(yī)院消化科）

陸 偉（天津市腫瘤醫(yī)院消化科）

羅新華（貴州省人民醫(yī)院感染科）

閭 軍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

馬 紅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心）

南月敏（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科）

任萬華（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院感染科）

譚 林（阜陽市第二人民醫(yī)院肝病二科）

陶開山（空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰脾外科）

魏 來（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心）

汪 靜（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院感染科）

王鳳梅（天津市第二人民醫(yī)院消化科）

王宏光（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院肝膽外科）

王 磊（山東大學(xué)第二醫(yī)院感染科）

溫志立（南昌大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化科）

文天夫（四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科）

吳 彪（海南省人民醫(yī)院感染科）

肖 寧（中國疾病預(yù)防控制中心寄生蟲病預(yù)防控制所）

謝 雯（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）

辛紹杰（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝衰竭中心）

刑卉春（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）

楊積明（天津市第二人民醫(yī)院肝病科）

楊 麗（四川大學(xué)華西醫(yī)院消化科）

楊 玲（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化科）

楊尹默（北京大學(xué)第一醫(yī)院肝膽外科）

易永祥（南京市第二醫(yī)院肝病中心）

尤 紅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心）

余祖江（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）

張大志（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科）

張 國（廣西自治區(qū)人民醫(yī)院消化科）

張紅光（鎮(zhèn)江市第三醫(yī)院肝病科）

張明香（沈陽市第六人民醫(yī)院肝病科）

張躍新（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）

趙 鴻（北京大學(xué)第一醫(yī)院肝病中心）

趙景民（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心病理科）

周 儉（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科）

周永?。◤V州市第一人民醫(yī)院消化科）

祖紅梅（青海省第四人民醫(yī)院肝病一科）

指導(dǎo)專家

莊 輝（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系）

董家鴻（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心）

賈繼東（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心）

段鐘平（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病人工肝及疑難肝病中心）

謝渭芬（海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院消化內(nèi)科）

趙 平（中國癌癥基金會學(xué)術(shù)部）

蔡建強（國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院肝膽外科）

南月敏（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科）

魏 來（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心）

秘書

韓 瑩（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心二科）

高竹清（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心）

杜 旻（上海市腫瘤研究所癌基因與相關(guān)基因國家重點實驗室）

張雯雯（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學(xué)部）

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突