雷珠單抗治療伴或不伴視網(wǎng)膜前出血的ROP的療效觀察

彭 琴，李晶明，鄒 瓊，張鳳俊，劉秋平

0引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity, ROP)是發(fā)生在早產(chǎn)兒或低體質(zhì)量兒的一種視網(wǎng)膜血管增殖性疾病，是導致兒童盲的首要原因。流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，在全球每年1300萬的早產(chǎn)兒中，ROP患兒的數(shù)量可達到每年5萬人[1]。而我國隨著二孩政策的開放，生育高峰和高齡生產(chǎn)的重疊，使得ROP發(fā)病率呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢。ROP的發(fā)病過程主要有兩個階段：第一階段的特點是視網(wǎng)膜內(nèi)血管生長停滯，視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管叢的微血管變性，這是由于早產(chǎn)兒出生后相對較高的氧氣濃度造成的；第二階段在缺血無血管視網(wǎng)膜中開始，進行性代謝需求觸發(fā)了生長因子的表達，這些生長因子參與病理性血管的生成和發(fā)展，進而導致嚴重的視力損害和(或)失明[2-3]。如果不給予及時干預，ROP可以從血管增殖進展到牽引性視網(wǎng)膜脫離，嚴重危害患兒視力。近年來，研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是ROP血管異常和纖維血管增生的主要細胞因子[4]，而以往ROP的經(jīng)典治療方法視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)由于其可以引起永久性周邊視網(wǎng)膜破壞，造成周邊視野損害，使得玻璃體腔注射抗VEGF藥物逐漸成為治療ROP的主要手段。臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)許多重型ROP伴有視網(wǎng)膜前出血(preretinal hemorrhage，PRH)，而以往的研究提示PRH是ROP發(fā)生發(fā)展早期的一個危險因素，而且與早期的嚴重性有關(guān)，不給予及時處理，往往造成很嚴重的后果[5-6]。本研究回顧性對比分析玻璃體腔注射雷珠單抗治療伴或不伴PRH的ROP患兒的療效情況。

表1 兩組患兒一般資料比較

1對象和方法

1.1對象回顧性分析2017-04/2018-01在南昌大學附屬眼科醫(yī)院行玻璃體腔注射雷珠單抗治療的ROP患兒34例66眼，其中男21例41眼，女13例25眼。本研究中8例患兒存在一只眼為ROP伴PRH，另外一只眼為ROP不伴PRH，分別按單眼病情計入不同組別。根據(jù)我國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南(2014年)[7]建議將閾值期ROP、1型閾值前ROP及急進性后部型ROP(AP-ROP)作為治療指征。按ROP患兒中伴或者不伴PRH將患兒分為ROP伴PRH組26眼與ROP不伴PRH組40眼，兩組患兒一般資料比較見表1。本研究通過本院倫理委員會審批，所有患兒監(jiān)護人知情并簽署了知情同意書。

1.2方法所有患兒的玻璃體腔注射雷珠單抗治療均在我院無菌層流手術(shù)室表面麻醉下進行，術(shù)前結(jié)膜囊常規(guī)5%聚維酮碘溶液沖洗2次，棉簽沾干注射部位，顯微有齒鑷固定眼球，于角膜緣后1.0mm處平行于視軸進針至玻璃體腔[8]，注入雷珠單抗注射液0.025mL(0.25mg)，術(shù)后妥布霉素地塞米松眼膏包眼，術(shù)后3d常規(guī)使用左氧氟沙星滴眼液滴眼(4次/日)。術(shù)后3d檢查患眼前房及屈光介質(zhì)，雙目間接眼底鏡檢查眼底情況。術(shù)后1、2wk，1、2、3、6、9、12mo，采用Retcam Ⅲ收集眼底彩照檢查患眼的眼底情況，常規(guī)拍攝6張圖片，包括：后極部1張(以視盤為中心)、顳側(cè)圖像2張(以視盤鼻側(cè)緣為界1張、以黃斑鼻側(cè)緣為界1張)、鼻側(cè)圖像1張(以近視盤鼻側(cè)緣為界)、上方圖像1張(以視盤下方邊緣為界)、下方圖像1張(以視盤上方邊緣為界)，其中鼻側(cè)、顳側(cè)圖片均以視盤與黃斑連線為水平標準，觀察和記錄病變消退及視網(wǎng)膜血管發(fā)育情況。

表2 兩組患兒玻璃體腔注射雷珠單抗治療后療效比較眼(%)

療效判斷標準: 附加病變及嵴完全消退，無新生血管和新的嵴形成，且病情穩(wěn)定判斷為治愈；隨訪期間內(nèi)再次出現(xiàn)新生血管或嵴或纖維膜持續(xù)增生牽拉視網(wǎng)膜，甚至發(fā)展為ROP 4期者為需要二次治療標準，結(jié)合具體情況選擇具體治療方案，并重新開始觀察項目。

統(tǒng)計學分析：采用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；兩組患兒間閾值病變及1型閾值前病變眼數(shù)占比的比較均采用Pearsonχ2檢驗，兩組間AP-ROP眼數(shù)占比和一次治愈構(gòu)成比比較采用連續(xù)性校正的χ2檢驗，P<0.05提示差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

兩組患兒經(jīng)過玻璃體腔注射雷珠單抗治療后療效比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.267，P=0.01)，見表2。隨訪12mo間ROP伴PRH組有9眼和ROP不伴PRH組有1眼經(jīng)過二次玻璃體腔注射雷珠單抗藥物治療，均全部治愈。兩組患兒典型病例治療前后眼底彩照見圖1、2。

3討論

以往的研究發(fā)現(xiàn)與ROP預后相關(guān)的危險因素主要包括：(1)治療前視網(wǎng)膜或玻璃體出血；(2)血管或血管交界處上方玻璃體呈白色、纖維狀混濁；(3)Ⅰ區(qū)ROP；(4)第1次檢查時出現(xiàn)連續(xù)5個時鐘位以上的3期病變者；(5)AP-ROP的存在；(6)激光光凝治療失敗等[9-12]。這些危險因素的存在，往往提示ROP預后不佳，因此在治療過程中需要密切觀察病情變化，及時采取應(yīng)對措施。本研究主要針對PRH這個危險因素，我們的研究發(fā)現(xiàn)雷珠單抗治療伴PRH的ROP,1次治愈構(gòu)成比明顯低于不伴PRH的ROP組，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，所有需要二次治療病例經(jīng)過再次玻璃體腔注射雷珠單抗治療可以得到治愈。

本研究中不伴PRH的ROP患兒玻璃體腔首次注射雷珠單抗治療1wk后，40眼視網(wǎng)膜血管迂曲擴張明顯減輕，視網(wǎng)膜嵴寬度以及高度降低，2wk后視網(wǎng)膜血管迂曲擴張進一步降低，視網(wǎng)膜嵴寬度以及高度繼續(xù)回退，治療1mo后與2wk后表現(xiàn)基本相似，治療2mo后6眼出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管弓終末血管迂曲度增加，但視網(wǎng)膜嵴無明顯變化，治療6mo視網(wǎng)膜嵴消退，視網(wǎng)膜血管迂曲度降低，僅1眼在首次治療2mo后出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管迂曲度加重，視網(wǎng)膜嵴增粗增寬，給予二次玻璃體腔注射雷珠單抗治療后治愈。伴PRH的ROP患兒玻璃體腔首次注射雷珠單抗治療1wk后，26眼視網(wǎng)膜血管迂曲明顯減輕，視網(wǎng)膜嵴回退，治療1mo后表現(xiàn)與治療2wk后基本相似，視網(wǎng)膜嵴回退，視網(wǎng)膜血管迂曲減輕，但是在治療2mo后，17眼視網(wǎng)膜血管迂曲度繼續(xù)減低，視網(wǎng)膜嵴進一步回退，9眼視網(wǎng)膜血管迂曲度不降反增，視網(wǎng)膜嵴增粗增寬，判斷為需要二次治療，對需要二次治療的9眼給予了再次玻璃體腔注射雷珠單抗治療，經(jīng)過隨訪12mo，9眼均治愈。

圖1 ROP伴PRH組患兒治療前后眼底彩照 A：第1次玻璃體腔注射雷珠單抗術(shù)前1d；B：第1次玻璃體腔注射雷珠單抗術(shù)后1mo；C：第1次玻璃體腔注射雷珠單抗術(shù)后2mo，即第2次玻璃體腔注藥術(shù)前1d；D：第2次玻璃體腔注射雷珠單抗術(shù)后3.5mo。

圖2 ROP不伴PRH組患兒治療前后眼底彩照 A：第1次玻璃體腔注射雷珠單抗術(shù)前1d；B:第1次玻璃體腔注射雷珠單抗術(shù)后3mo。

此外，我們的研究還發(fā)現(xiàn)閾值病變眼數(shù)的占比在ROP伴PRH組73%(19眼)高于ROP不伴PRH組45%(18眼)，而1型閾值前病變眼數(shù)占比在ROP伴PRH組12%(3眼)低于ROP不伴PRH組50%(20眼)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組間AP-ROP眼數(shù)占比、平均出生胎齡、平均出生體質(zhì)量及平均初治矯正胎齡的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因此我們推測，閾值期ROP發(fā)生PRH的可能性更大，1型閾值前ROP發(fā)生PRH的可能性更小，這也符合ROP的發(fā)病特點，閾值病變要重于1型閾值前病變。至于AP-ROP眼數(shù)占比在兩組間無差異，可能與其樣本量太小有關(guān)，因此需要更大的樣本量來進一步證實。

以往的許多研究顯示PRH或者玻璃體出血是視網(wǎng)膜脫離的重要預測因素，并且在實驗研究中證實與視網(wǎng)膜脫離密切相關(guān)[11-13], 在Capone等[14]的研究中，2例伴有濃密PRH的Ⅰ區(qū)ROP患兒，進展成為5期視網(wǎng)膜脫離。在Kim等[6]的研究中，在8眼血管化視網(wǎng)膜內(nèi)有局限性PRH，其中7眼(87.5%)發(fā)生視網(wǎng)膜脫離。因此推測，PRH在血管化視網(wǎng)膜內(nèi)的存在是預測視網(wǎng)膜脫離進展的重要危險因素。而在我們的研究中并未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的情況，這可能與我們使用玻璃體腔注射雷珠單抗治療密切相關(guān)。眾所周知，VEGF在ROP的發(fā)病過程中起著非常重要的作用，而PRH很可能與ROP的視網(wǎng)膜血管異常有關(guān)[15-16]，玻璃體腔注射雷珠單抗后可以迅速降低玻璃體腔內(nèi)的VEGF水平[17-18]，其效果遠比視網(wǎng)膜激光光凝降低玻璃體腔VEGF水平快。我們的研究發(fā)現(xiàn)玻璃腔注射雷珠單抗治療伴PRH的ROP組的1次治愈構(gòu)成比明顯低于不伴PRH的ROP組，而需要二次治療構(gòu)成比則明顯高于不伴PRH的ROP組，這說明PRH對ROP有著一定的影響，而至于這種影響的具體機制可能需要進一步的深入研究，不過我們的研究中所有需要二次治療病例經(jīng)過再次玻璃體腔注射雷珠單抗治療后，均達到治愈。

綜上所述，玻璃體腔注射雷珠單抗可以有效治療ROP伴或不伴PRH患兒，對于部分需要二次治療病例需要進行再次注射治療。我們的研究中ROP伴PRH的患兒未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離的情況還可能與我們的病例數(shù)量有限有關(guān)，隨著抗VEGF藥物的出現(xiàn)，是否可以扭轉(zhuǎn)伴PRH的ROP患兒發(fā)生視網(wǎng)膜脫離，還需要進一步更深入、更大的樣本量的研究。