遠(yuǎn)程醫(yī)療在糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查項目中應(yīng)用的價值及前景

李淑婷，吳 強

0引言

流行病學(xué)調(diào)查顯示全球范圍的成人糖尿病(diabetic mellitus, DM)患病率已達(dá)4.22億人次[1]，而糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，在DM患者中DR患病率已經(jīng)達(dá)到35.36%，其中嚴(yán)重影響視力的DR(vision-threatening diabetic retinopathy,VTDR)為11.72%[2]。1990/2010年全球失明原因分析指出DR是第五位可預(yù)防性失明的最常見原因，也是第五位嚴(yán)重?fù)p害視力的最常見原因[3]。視網(wǎng)膜激光光凝治療、眼內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子藥物以及及時的玻璃體切割手術(shù)，可改善增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy, PDR)和糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)的視力預(yù)后[4-6]，而定期眼底篩查是早期發(fā)現(xiàn)并給予及時合理治療，從而降低DR患者的視覺損害及致盲率的重要措施[4]。由于各國糖尿病患病率逐年增加上升，醫(yī)療資源分布不平衡，對醫(yī)療服務(wù)較差區(qū)域的糖尿病人群進(jìn)行DR篩查的挑戰(zhàn)也隨之增加。近年來，隨計算機技術(shù)和電信通訊技術(shù)的發(fā)展，遠(yuǎn)程醫(yī)療信息系統(tǒng)可通過互聯(lián)網(wǎng)傳輸患者醫(yī)學(xué)影像和相關(guān)信息，醫(yī)生通過圖片、語音、視頻等方式進(jìn)行遠(yuǎn)程篩查和會診，增加了醫(yī)療服務(wù)缺乏地區(qū)的糖尿病患者接受DR評價和及時治療的的機會。美國[7]、加拿大[8]、法國[9]、英國[10]、澳大利亞[11-12]、新加坡[13]和印度[14]等地均報道了遠(yuǎn)程醫(yī)療在DR篩查中的應(yīng)用，多數(shù)篩查DR項目的研究方法靈敏度超過80%，特異性在90%以上，并證實了遠(yuǎn)程DR篩查項目可以提高篩查效率、提高糖尿病患者定期參加篩查的依從性，降低篩查成本[15]。

表1 Wilson和Jungner篩查試驗的10條原則和DR遠(yuǎn)程篩查項目

由于目前遠(yuǎn)程篩查項目多依據(jù)本國國情和當(dāng)?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生資源，從研究目標(biāo)、篩查對象和方法上均有所差異。美國遠(yuǎn)程醫(yī)療協(xié)會(ATA)制定的《糖尿病視網(wǎng)膜病變遠(yuǎn)程醫(yī)療實踐指南》[16]明確指出DR遠(yuǎn)程醫(yī)療項目應(yīng)明確其目標(biāo)和性能與公認(rèn)的臨床標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系，需要顯示此項目與參考標(biāo)準(zhǔn)相比較的診斷一致性，如評估DR等級和DME診斷的假陽性、假陰性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測價值、敏感性和特異性等。本文應(yīng)用1968年Wilson和Jungner提出的關(guān)于慢性疾病篩查的10個標(biāo)準(zhǔn)原則評估DR篩查項目[17]，應(yīng)用ATA的指南關(guān)于篩查項目的臨床驗證分類，對目前發(fā)表并有臨床驗證的DR篩查遠(yuǎn)程醫(yī)療項目進(jìn)行分析。

1遠(yuǎn)程醫(yī)療在DR中的應(yīng)用概況

遠(yuǎn)程醫(yī)療(telemedicine)的概念最早是由美國提出，60年代由美國國家宇航局(NASA)建立了遠(yuǎn)程醫(yī)學(xué)試驗臺，為太空中的宇航員以及亞利桑那州印第安人提供遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)。到80年代后期，第二代遠(yuǎn)程醫(yī)療在遠(yuǎn)程咨詢、遠(yuǎn)程會診、遠(yuǎn)程會議、醫(yī)學(xué)圖像的遠(yuǎn)距離傳輸?shù)确矫嫒〉昧撕艽筮M(jìn)展。加拿大、歐洲各國、日本、印度等國先后分別建立了針對本國國情的遠(yuǎn)程醫(yī)療系統(tǒng)。表1所示，DR篩查遠(yuǎn)程醫(yī)療項目符合Wilson和Jungner篩查試驗的10條原則。遠(yuǎn)程篩查系統(tǒng)一般主要由篩查中心、傳輸網(wǎng)絡(luò)和讀片中心組成，由當(dāng)?shù)匮劭漆t(yī)生、驗光師、社區(qū)全科醫(yī)師或經(jīng)過培訓(xùn)的技術(shù)員使用數(shù)字化眼底照相機采集圖像，集中上傳至數(shù)據(jù)庫軟件，通過專用的互聯(lián)網(wǎng)傳輸?shù)阶x片中心，由有經(jīng)驗的眼科專家遠(yuǎn)程讀片并將診斷結(jié)果反饋至當(dāng)?shù)亍１容^代表性的是美國Joslin糖尿病中心的遠(yuǎn)程醫(yī)療項目——Joslin視覺網(wǎng)(JVN) 系統(tǒng)，拍攝不散瞳的3張45°眼底照片，通過內(nèi)部的網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)阶x片中心進(jìn)行讀片分級，已在美國國防部、退伍軍人管理組織和印第安人醫(yī)療服務(wù)多地方使用[18]。我國自20世紀(jì)80年代開始遠(yuǎn)程醫(yī)療試驗探索，上海市自2003年在北新涇社區(qū)構(gòu)建了DR遠(yuǎn)程篩查系統(tǒng)[19]，表明遠(yuǎn)程篩查模式人均社會總成本遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)篩查模式(20.62vs63.18元/人)[20]。2010和2011年國家實施了兩期區(qū)域性遠(yuǎn)程醫(yī)療試點項目，依托三甲綜合醫(yī)院如北京協(xié)和醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院等建立遠(yuǎn)程醫(yī)學(xué)中心，支援中西部欠發(fā)達(dá)省份的醫(yī)療衛(wèi)生工作。近年來，移動通信、物聯(lián)網(wǎng)、云計算、人工智能，深度學(xué)習(xí)等新技術(shù)，推動了智能化、個體化的第三代遠(yuǎn)程醫(yī)療從最初的高科技研究領(lǐng)域向公眾民用醫(yī)療轉(zhuǎn)變。

實施DR遠(yuǎn)程醫(yī)療的目的有：減少由DR造成的視力損失，提高對DR的診斷和管理，降低識別DR患者的成本，提高DR臨床評估、診斷和管理的效率和有效性，提高DR的遠(yuǎn)程評估的實用性、質(zhì)量、效率以及成本效益。但遠(yuǎn)程眼科也存在一定的缺點：數(shù)字化眼底照相并不能替代詳細(xì)的眼部檢查；需要設(shè)備和技術(shù)投資；需要培訓(xùn)技術(shù)人員和數(shù)據(jù)管理人員；需要共享患者醫(yī)療信息的軟件和遠(yuǎn)程通信設(shè)備等。

2 DR遠(yuǎn)程醫(yī)療分類

目前比較公認(rèn)DR的評估標(biāo)準(zhǔn)有DR早期治療研究組(ETDRS)和國際臨床DR、國際臨床DME嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)。ATA以EDTRS推薦方案(30°的7個標(biāo)準(zhǔn)視野35mm立體眼底彩照)為參考標(biāo)準(zhǔn)，按項目臨床驗證的功能分為四類。

第一類系統(tǒng)僅可將患者分為兩類：無或輕微DR(ETDRS級別20及以下)與輕度DR及以上(級別20以上)，無治療推薦。如Digiscope[21-22](美國，馬里蘭州)。該系統(tǒng)2002年首次報道，該系統(tǒng)專門為初級保健醫(yī)生設(shè)計，以增加篩查DR糖尿病患者數(shù)量為目的，采用半自動Digiscope眼底照相機拍攝無赤光的眼底圖像后，利用Digiscope軟件自動收集圖像并通過互聯(lián)網(wǎng)傳送到眼科閱片中心[21]。并在2004年對111例糖尿病患者中驗證該系統(tǒng)的數(shù)碼眼底照片和7個視野ETDRS立體彩色照片診斷DR的一致性，兩者任何水平的視網(wǎng)膜病變檢出率分別為85%和88%，一致性Kappa值為0.96(0.87～1.00)[23]，到2012年在美國和外地已超過100000例DR篩查量[24]。系統(tǒng)設(shè)計只是為了篩查有無DR，沒有進(jìn)一步的風(fēng)險分層評估。

第二類系統(tǒng)分可以準(zhǔn)確地確定存不存在威脅視力的DR，并定義了哪些患者需要轉(zhuǎn)診治療即重度NPDR(ETDRS級別53或更嚴(yán)重)，PDR(級別61或更差)和/或任何程度的DME。如Ophdiat?[9](法國巴黎)，EyePAC[7](美國，加利福尼亞州)，國家衛(wèi)生服務(wù)糖尿病眼部篩查計劃[25-27](NDESP，英國), EyeCheck[28](荷蘭)。法國巴黎的Ophdiat?遠(yuǎn)程篩查系統(tǒng)成立于2004年，至2009年共有17家醫(yī)院，11家初級衛(wèi)生保健中心和2家監(jiān)獄的38596例患者參加了DR篩查，其中13726例患者因中重度以上DR、DME、被推薦轉(zhuǎn)診給眼科專家[29]。此項目的實施將篩查率從2001年的50%提高到2005年的72.4%(P<0.001)，即使篩查的總患者數(shù)量增加了20%，眼科醫(yī)生診斷每例DR花費的時間卻減少了60%[30]。Ophdiat?項目由經(jīng)過培訓(xùn)的護(hù)士、驗光師或技術(shù)員拍攝以黃斑和顳側(cè)、鼻側(cè)為中心三張或者以黃斑和視盤為中心兩張45°免散瞳眼底照片，上傳的圖像由幾名眼科醫(yī)生在兩個工作日內(nèi)進(jìn)行遠(yuǎn)程評級，并將報告發(fā)回給初級保健人員，后者再將結(jié)果和后續(xù)建議傳達(dá)給患者[9]。在所有圖像中隨機選擇5%由另一名眼科醫(yī)師重新分級以確保內(nèi)部一致性，不同的分級人員之間的一致率達(dá)到了92%～99%[31]。而英國國家衛(wèi)生服務(wù)糖尿病眼部篩查項目(NDESP)，是首個由政府主持實施的大型篩查項目，在英格蘭，威爾士和北愛爾蘭，每只眼睛散瞳后拍兩個視野眼底照片[25]，而在蘇格蘭則拍攝一張選擇性散瞳照片[32]。NDESP利用訓(xùn)練有素的非眼科醫(yī)生圖像分級，初級分級者確定是否存在DR，若發(fā)現(xiàn)任何水平的DR，圖像將轉(zhuǎn)給中級分級者進(jìn)行進(jìn)一步分級，在評定為“無視網(wǎng)膜病”的所有圖像中由中級分級者篩選10%，再次分級以保證質(zhì)量。當(dāng)出現(xiàn)不一致的情況下，由高級分級者如眼科醫(yī)生，視網(wǎng)膜專家或經(jīng)過訓(xùn)練的內(nèi)分泌醫(yī)生來判決[33]。NDESP分級方案定義了四種視網(wǎng)膜病變水平(R0至R3)和CSDME(M0或M1)的存在與否。如果發(fā)現(xiàn)R2級視網(wǎng)膜病(靜脈串珠、靜脈襻、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、多個斑點出血或棉絮斑)或M1級黃斑病變，需要轉(zhuǎn)診給醫(yī)生，如果發(fā)現(xiàn)增殖性改變(R3級)，則需要緊急盡快轉(zhuǎn)診給眼科醫(yī)生進(jìn)行治療。在2012年有近200萬人參與DR篩查，在2013年大約有74000例被轉(zhuǎn)給眼科專家，約有4600例患者接受了治療[26, 34]。在NDESP實施之后，DR在50a來首次不再是英格蘭和威爾士失明的主要原因[35]。美國加利福尼亞州的EyePAC系統(tǒng)[7]是為基層醫(yī)療機構(gòu)設(shè)計的基于網(wǎng)絡(luò)的DR篩查工具，該系統(tǒng)使用三個非立體眼底圖像，最初于2006年在3500例患者中進(jìn)行篩查，到2008年VTDR轉(zhuǎn)診率為8.21%，截至2010年已達(dá)到53000例[36-37]，但參考標(biāo)準(zhǔn)比較的診斷一致性是參考既往文獻(xiàn)報道，3個視野的眼底照像和ETDRS金標(biāo)準(zhǔn)相比，靈敏度和特異度分別是89%和97%。荷蘭的EyeCheck[28]分級方案則定義了三種水平即無DR、無緊急轉(zhuǎn)診DR和緊急轉(zhuǎn)診DR之間(定義為視盤的新生血管形成)，在2010年大約30%的糖尿病患者通過這一項目完成DR篩查。雖然該系統(tǒng)聲稱ATA的第2類驗證，但它也沒有與ETDRS直接相比較診斷的一致性，僅有一項在442眼中比較散瞳后2個視野的數(shù)碼眼底照相和間接檢眼鏡檢查任何DR的一致性，結(jié)果顯示兩者檢出率分別為16%和8%，一致性僅為0.54[38]。

第三類要求系統(tǒng)可以識別ETDRS水平定義的NPDR(輕、中、重度)的，PDR(早期、高風(fēng)險)，DME，并且有足夠的準(zhǔn)確性來確定適當(dāng)?shù)碾S訪和治療策略，和臨床上通過擴瞳后視網(wǎng)膜檢查的臨床建議相符合。如JVN[18, 39-40](美國，馬薩諸塞州)，阿爾伯塔[41-42](加拿大，阿爾伯塔)，SiDRP[13, 43](新加坡)。JVN是2000年Joslin糖尿病中心與退伍軍人健康管理局(VA)和國防部合作開發(fā)的用于DR篩查和診斷的遠(yuǎn)程系統(tǒng)，拍攝3張不散瞳45°眼底照片，通過內(nèi)部的內(nèi)聯(lián)網(wǎng)傳送到讀片中心，由訓(xùn)練有素的眼科專家使用軟件讀取圖像，依據(jù)ETDRS評分量表評估患者的疾病嚴(yán)重程度并給出隨訪推薦意見[40, 44]。VA已經(jīng)使用JVN進(jìn)行了超過12萬次的遠(yuǎn)程眼科檢查，與傳統(tǒng)的篩查項目相比，遠(yuǎn)程眼科患者每年參加篩查比率明顯提高(87%vs77%，P<0.01)[45]。在印度衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)應(yīng)用遠(yuǎn)程DR篩查的研究顯示，篩查和激光治療率在4a內(nèi)增加了50%[46]。新加坡綜合糖尿病視網(wǎng)膜病變項目(SiDRP)是2010年起實施的國家級遠(yuǎn)程篩查項目，經(jīng)過訓(xùn)練的讀片分級小組1h內(nèi)完成讀片并將結(jié)果發(fā)回至家庭醫(yī)生，由家庭醫(yī)生根據(jù)結(jié)果制定治療和隨訪計劃[47]。目前從參加此項目的約17000例糖尿病患者的衛(wèi)生經(jīng)濟系統(tǒng)數(shù)據(jù)來看，只包括直接的醫(yī)療費用，每個人的成本節(jié)約是144新元，以此推斷遠(yuǎn)程醫(yī)療在患者未來一生的時間里預(yù)計可節(jié)省共2940萬新元[48]。

第四類系統(tǒng)和ETDRS圖片識別病灶和確定DR水平的能力相當(dāng)或者超越，可能取代ETDRS拍照方案，目前無此類系統(tǒng)。

3計算機圖像自動檢測和人工智能在遠(yuǎn)程DR篩查中應(yīng)用

由于篩查的眼底圖像判讀主要采用眼科醫(yī)生人工分析，工作量大、主觀性強、缺乏量化手段。采用計算機圖像自動識別與分析技術(shù)對于DR進(jìn)行智能分析研究成為解決該問題的重要手段。目前已經(jīng)有許多文獻(xiàn)報道應(yīng)用于遠(yuǎn)程DR篩查的視網(wǎng)膜圖像自動化分析軟件，如英國的iGradingM和ARIASs[49]，美國的EyeArt[50]、IDx-DR[51-52]，葡萄牙的Retmarker DR[53-54]，新加坡的SiDRP 和SELENA[55]等，顯著降低篩查工作的人力成本，減輕眼科醫(yī)師的負(fù)擔(dān)，減少檢查者間的差異，擴大了篩查人群范圍?；谘鄣撞噬珗D像的自動化分析工作，主要涉及對眼底圖像預(yù)處理、視網(wǎng)膜圖像解剖結(jié)構(gòu)的檢測、圖像的病變特征與結(jié)構(gòu)信息提取和病變區(qū)域的量化標(biāo)注[56]。眼底圖像預(yù)處理主要研究圖像的亮度均衡化、對比度調(diào)整等圖像增強的方法。視盤、眼底血管定位和分割算法主要有血管跟蹤、數(shù)學(xué)形態(tài)學(xué)、匹配濾波、模型的閾值、監(jiān)督像素分類等。病變提取主要基于顏色和形態(tài)特征的聚類、像素、閾值/區(qū)域生長算法、數(shù)學(xué)形態(tài)學(xué)，基于小波和混合的方法[57-58]。

最近，谷歌團(tuán)隊提出利用深度學(xué)習(xí)來構(gòu)建眼底照片中自動檢測DR和DME的算法，并可對患病與否以及嚴(yán)重程度做出評估[59]。首先用128000多張圖像的開發(fā)數(shù)據(jù)集訓(xùn)練該算法，每一張圖像都得到了3～7位眼科醫(yī)生評估，而后在EyePACS-1(9963 張眼底圖像)和Messidor-2(1748張)兩個數(shù)據(jù)集中驗證該算法檢測DR的能力。中度及以上的DR受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別達(dá)到0.991和0.990，具有非常高的靈敏度和特異性。新加坡眼科研究所基于SiDRP項目的圖片利用深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)構(gòu)建檢測DR和相關(guān)眼病的算法，并在糖尿病社區(qū)和臨床多種族人群中驗證[60]。該算法檢測DR(使用112648幅圖像)的AUC為0.936，敏感度為90.5%，特異度為91.6%?？赡艿那喙庋?71896張圖像)和年齡相關(guān)性黃斑變性(35948張圖像)的AUC分別達(dá)0.942和0.931。也有其他研究報道關(guān)于利用深度學(xué)習(xí)在DR診斷中適用性的探索[61-62]。

綜上所述，DR遠(yuǎn)程篩查系統(tǒng)項目可以突破地域、時間的限制，實現(xiàn)醫(yī)療資源共享，有效節(jié)約衛(wèi)生資源，降低就醫(yī)成本。但遠(yuǎn)程篩查系統(tǒng)項目應(yīng)該有明確的目標(biāo)人群、科學(xué)的篩查項目有效性依據(jù)和質(zhì)量控制保證。DR的遠(yuǎn)程篩查項目正從有線到無線，從簡單的判讀有無DR(分類1)到細(xì)化分級、風(fēng)險評估和治療管理(分類3)，從人工手動判讀到計算機自動檢測病變的轉(zhuǎn)變。