病理性近視黃斑病變的研究進展

彭夢穎, 周 瓊

0引言

近視是世界范圍內導致視力損害的重要原因之一，在過去的30a中，近視的患病率顯著增加[1]。據估計，到2050年，全球將約有47.58億近視患者，其中高度近視患者約占總人口的9.8%[2]。高度近視是病理性近視的重要危險因素，病理性近視引起的眼底并發(fā)癥是引起視力損害的重要原因。病理性近視通常表現(xiàn)為屈光度在-6.00D以上，眼軸>26mm，并伴有眼底的病理性改變[3]。其中，病理性近視所致的黃斑病變已被發(fā)現(xiàn)是導致不可逆失明最常見的原因。隨著我國近視患病率的不斷升高，針對病理性近視黃斑病變的研究凸顯重要。本文將深入系統(tǒng)的將病理性近視黃斑病變的分類、診斷及治療方法做一綜述。

1病理性近視黃斑病變的定義與分類

病理性近視引起的眼軸過度伸長會導致后極部出現(xiàn)一系列視網膜和脈絡膜病變，這些病變統(tǒng)稱為近視黃斑病變[4]。早在1970年，Curtin等[5]就提出了近視黃斑病變的定義，包括脈絡膜視網膜萎縮、漆裂紋、后鞏膜葡萄腫、視盤傾斜等特征病變。1984年Avila等[6]根據脈絡膜視網膜萎縮程度提出了近視黃斑病變的分級標準，包括M0～M5(表1)，但是這種分級標準在實際運用中存在一些缺陷。2015年，病理性近視薈萃分析(META-PM)研究小組[4]提出了統(tǒng)一的病理性近視黃斑病變的分類標準(表2)，將近視黃斑病變分為5類，并增加了3個導致中央視力喪失的附加病變，這些附加病變可以存在于任何一類近視黃斑病變中，此外后鞏膜葡萄腫被認為是病理性近視的特征性改變。此分類標準易用于臨床及研究，但是缺少了對牽拉性近視黃斑病變的描述。最近，Ruiz-Medrano等[7]提出了近視黃斑病變的一種新的分類系統(tǒng)，稱之為ATN分類系統(tǒng)(表3)，該系統(tǒng)包括了三個重要的病理性近視眼底改變成分：萎縮(atrophy,A)、牽拉(traction,T)和新生血管(neovascularization,N)，更完整地描述了病理性近視的黃斑病變，從而以更系統(tǒng)的方式分類，既易于理解又易于應用。

2萎縮性近視黃斑病變

萎縮性近視黃斑病變(atrophic myopic maculopathy,AMM)會導致最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)逐漸下降。AMM的發(fā)病機制尚不清楚，有研究認為與后鞏膜葡萄腫有關，鞏膜的擴張變薄和脈絡膜的退化萎縮導致無法提供視網膜所需的氧氣和營養(yǎng)，最終導致視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層和神經上皮層的變薄[8]。脈絡膜變薄在豹紋狀眼底向彌漫性萎縮發(fā)展中起著關鍵作用[9]。脈絡膜變薄主要與年齡和近視程度有關[10]，年齡越大，近視屈光度越高，萎縮性黃斑病變越嚴重[11]。還有研究認為血壓升高也是其危險因素之一[12]。

表1 1984年Avila等[6]應用的近視黃斑病變分級標準

表2 2015年META-PM研究小組提出的近視黃斑病變分類標準

表3 2018年近視黃斑病變ATN分類系統(tǒng)

AMM最初為局灶性的脈絡膜視網膜退行性病變，隨后融合形成大片萎縮灶，最終可累及黃斑[13]。Fang等[9]根據META-PM研究小組提出的分類對高度近視患者進行了10a以上的隨訪，描述了近視黃斑病變最常見的進展模式：彌漫性萎縮由視盤周圍向黃斑延伸，斑片狀萎縮時原萎縮灶逐漸增大。從光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)中我們可以觀察到隨著脈絡膜變薄程度的增加，RPE受到影響，眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence,FAF)會減弱。但也有研究發(fā)現(xiàn)，脈絡膜變薄時也可能存在良好的BCVA以及FAF，這表明脈絡膜厚度并不是一個衡量視覺功能的可靠指標[14]。

目前，治療近視性脈絡膜視網膜萎縮的方法有限。早期積極進行玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子(vascular endothlial growth factor，VEGF)藥物治療，有助于減緩近視脈絡膜新生血管(myopia choroidal neovascularization,mCNV)周圍萎縮區(qū)域的發(fā)展，但也有研究認為抗VEGF治療會加快脈絡膜視網膜的萎縮。另一種方法是后鞏膜兜帶術，Mateo等[15]成功利用硅膠植入物加固黃斑后的鞏膜，但是仍會發(fā)生局部RPE的萎縮。目前還沒有特異針對脈絡膜視網膜萎縮的藥物治療。然而，移植RPE片和單個RPE細胞懸液已用于治療ARMD，該方法也有望用于近視性脈絡膜視網膜萎縮[7]。

3牽拉性近視黃斑病變

3.1定義牽拉性近視黃斑病變(myopic traction maculopathy, MTM)包括玻璃體黃斑牽拉(vitreomacular traction, VMT)、黃斑劈裂、黃斑裂孔(macular hole, MH)及MH伴視網膜脫離(macular hole retinal detachment, MHRD)。后鞏膜葡萄腫產生的外部牽拉力和玻璃體黏附的牽拉力共同導致MTM的進展。

3.2 VMT及黃斑前膜玻璃體后皮質和內界膜 (inner limiting membrane，ILM)形成了玻璃體黃斑的交界面(vitreomacular interface, VMI)，其中在視盤、血管弓和中央凹處附著較緊密，后極部外凸可導致玻璃體后脫離(posterior vitreous detachment, PVD)，殘留的玻璃體皮質緊密附著在ILM上，從而誘導黃斑前膜(epiretinal membranes, ERM)的發(fā)生[16]。Itakura等[17]發(fā)現(xiàn)高度近視的患者中PVD患病率為43.2%，是正常眼的5倍。大約11.3%～45.7%的高度近視患者有ERM[18]。在OCT圖像上，ERM是位于ILM上方的高反射帶，主要由膠質細胞組成[16]。ERM分為兩型：Ⅰ型是在ILM和ERM之間存在Ⅱ型膠原蛋白，而Ⅱ型ERM中幾乎沒有膠原蛋白。根據這兩種分型，手術方法有所不同。Ⅰ型ERM理論上需要雙重剝膜(EMR+ILM)，因為單純的ERM剝離可能會在ILM表面有膠原殘留，導致復發(fā)，相比之下，Ⅱ型ERM可以進行單純剝離ERM[16]。然而，盡管證實雙重剝膜后復發(fā)率降低，但是否剝除ILM仍存在爭議。

3.3黃斑劈裂黃斑劈裂指視網膜各層的逐漸分離，但各層仍由Müller細胞連接。Ceklic等[19]根據將近視黃斑劈裂分為內層劈裂(內叢狀層、神經節(jié)細胞層和神經纖維層)、外層劈裂(外叢狀層和外核層)和內層+外層劈裂。OCT是診斷和隨訪黃斑劈裂的常規(guī)檢查。近視黃斑劈裂通常進展緩慢，在長時間內視力可能保持穩(wěn)定，有病例報道黃斑劈裂可以得到自發(fā)改善[20]。也有研究報道了黃斑劈裂繼發(fā)中心凹脫離和全層MH[21]。對于穩(wěn)定的黃斑劈裂，可以保守治療，然而，一旦病情惡化，手術是唯一的治療方法。手術主要通過玻璃體切除術減少玻璃體對黃斑的牽引力，同時聯(lián)合ILM剝離術減少術后細胞增殖和ERM的形成[22]，但它存在較高的醫(yī)源性損傷風險，如全層MH[23]。一項薈萃分析顯示，ILM剝離術后解剖效果較好，但BCVA的增加或并發(fā)癥的減少沒有統(tǒng)計學差異[24]。

3.4 MH及MHRDMH的發(fā)生會導致明顯的視力損害[25]。在高度近視眼中，MH的形成常與黃斑劈裂有關，這是和非近視眼MH的重要區(qū)別。MH進一步發(fā)展會導致視網膜脫離。MHRD患者的視力預后差，眼軸長度>30mm和黃斑萎縮預示著更差的解剖和視力預后[26]。無癥狀的近視MH通?？梢灾挥^察不處理，但在玻璃體明顯牽拉或板層MH引起視力下降時，需手術治療，標準的治療方法是玻璃體切除術+ILM剝離術。為實現(xiàn)MH完全關閉，Shimada等[27]進行了保留中心凹的ILM剝離術，獲得了較好的視覺和解剖效果。Yamashiro等[28]提出了一種ILM翻轉遮蓋術，在MH周圍進行ILM剝離，部分ILM皮瓣附著在MH的邊緣，將ILM皮瓣覆蓋MH，促進MH的解剖閉合。研究表明，這種倒置ILM皮瓣技術能在不損害視力的情況下實現(xiàn)MH完全閉合[29]。有研究報道了倒置ILM皮瓣術治療MHRD的良好療效[30]。黃斑加壓術是治療MHRD的另一種方法[31]。在難治性病例中，黃斑加壓術聯(lián)合玻璃體切除和ILM剝離術可能是一種有前景的替代治療方案[32]。

4新生血管性近視黃斑病變

4.1漆裂紋漆裂紋是RPE-Bruch膜-脈絡膜毛細血管復合體的破裂所致，病變呈多發(fā)黃白色不規(guī)則線狀條紋，通常出現(xiàn)在黃斑病變的早期[33]。研究發(fā)現(xiàn)，漆裂紋的存在與較高的mCNV發(fā)病率有關[34]。

4.2 CNV后鞏膜葡萄腫可導致Bruch膜破裂，RPE細胞暴露于某些細胞外基質刺激了VEGF的生成，VEGF從破裂的Bruch膜孔遷移進入脈絡膜后，促進了CNV的發(fā)展[35]。與健康對照組相比，mCNV患者房水中VEGF水平更高[36]。一項研究報道了3次注射貝伐單抗后，mCNV患者房水中VEGF顯著減少[37]。這表明血管生成因子的增加導致了mCNV的發(fā)展。據報道，約有5.2%～11.3%的病理性近視患者會繼發(fā)CNV[38]，而且女性發(fā)病率較高[39]。

4.3 Fuchs斑Fuchs斑是CNV破裂出血后色素增生形成的黑色萎縮斑，提示mCNV晚期，此后引起的脈絡膜視網膜萎縮會導致BCVA的下降，視力預后差。

4.4診斷CNV的眼底熒光血管造影(funds fluorescein angiography,FFA)通常在早期顯示高熒光，在晚期出現(xiàn)滲漏，這是典型CNV活動性的標志。mCNV的滲漏較輕，有助于將mCNV與其他病因的CNV區(qū)分開來。對于新發(fā)的mCNV，F(xiàn)FA比OCT更敏感[40]。將FFA與OCT相結合，mCNV的診斷靈敏度將提高到97%[41]。吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)能很好地顯示漆裂紋，并能穿透血液、色素和滲出物，是對mCNV疑難病例診斷很有價值的補充檢查。運用OCT可以觀察到mCNV的三個不同的階段：活動期表現(xiàn)為RPE上方的高反射隆起[42]；瘢痕期表現(xiàn)為CNV內表面高反射，以下組織信號衰減；在萎縮期，病灶變平，出現(xiàn)脈絡膜視網膜萎縮。光學相干斷層血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)是一種基于OCT的新型無創(chuàng)掃描技術，對mCNV診斷的敏感性高(90%～94.1%)，特異性高(93.75%)[43]。然而，在眼軸很長的患者中，OCTA識別CNV仍然具有挑戰(zhàn)性，因此應與OCT聯(lián)合運用[44]。

4.5治療

4.5.1激光光凝術與光動力療法過去，視網膜激光光凝可用于治療中心凹旁/外的mCNV，但易引起中央暗點和黃斑萎縮，這限制了激光光凝在臨床上的應用[45]。由于光動力療法(photodynamic therapy，PDT)可以選擇性破壞新生血管，因此對正常組織的破壞更少。Coutinho等[46]評估了PDT的長期安全性和有效性，在隨訪5a后BCVA提高者占53.5%。然而，在更長的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，PDT治療后出現(xiàn)的脈絡膜視網膜萎縮會進一步加重黃斑部缺血，導致CNV復發(fā)[47]。

4.5.2抗VEGF治療隨著抗VEGF藥物的出現(xiàn)，抗VEGF治療已成為mCNV的一線治療方法。多項研究證實抗 VEGF 藥物可通過抑制新生血管形成，減輕滲漏，從而改善視功能[48]。目前在國內臨床中使用的抗VEGF藥物有康柏西普(Conbercept)、阿柏西普(Aflibereept)、雷珠單抗(Ranibizumab)。臨床實驗證明，康柏西普對mCNV具有良好的療效且安全性高[49]。而阿柏西普的眼內注藥劑量顯著低于其他藥物，且半衰期長，療效更持久。雷珠單抗具有靈敏度高、特異性強、高效、低毒等特點。根據抗VEGF藥物治療年齡相關性黃斑病變的經驗，起初在mCNV的治療中也使用了3次治療后按需治療(3+PRN)的治療方案。但最新研究認為，在mCNV確診后2wk內，應立即給予單次玻璃體內抗VEGF治療，然后根據每次隨訪時的疾病活動進行按需給藥(1+PRN)[39]。

5展望

近視是全球引起視力損害的公共問題，病理性近視黃斑病變是世界范圍內，尤其是東亞地區(qū)造成視力損害的主要原因之一。后鞏膜葡萄腫不斷拉伸后極部組織引起解剖改變，從而導致各種類型的黃斑病變。近幾年對病理性近視關注較多的是萎縮性的黃斑病變，如2015年提出的META-PM研究小組提出的分類標準，盡管它有助于識別萎縮的各個階段，但它不能解釋牽引性的黃斑病變，而且僅將mCNV視為一個附加病變，沒有對近視黃斑病變進行系統(tǒng)的分類。而2018年最新提出的ATN分類系統(tǒng)在META-PM研究小組提出的分類的基礎上增加了新生血管和牽拉的部分，能更精確定義病理性近視黃斑病變的各個階段，有助于全方位識別各類黃斑病變的發(fā)生，有很好的臨床應用前景?；颊逜TN分類的變化也將給我們提供更多有關疾病演變及治療預后的信息。由于病理性近視黃斑病變往往不是單因素造成的，萎縮性、牽拉性及新生血管性成分常共同參與，而目前對于各類黃斑病變的治療往往是針對單個因素，沒有形成總的具有指導意義的治療原則。ATN分類系統(tǒng)的應用能否有助于病理性近視黃斑病變的綜合診斷和治療，這有待我們繼續(xù)研究。