肺上皮樣血管內皮瘤并發(fā)慢性阻塞性肺疾病1 例報告及文獻復習

黃 靜, 丁 明, 朱曉莉, 陳平圣, 韓淑華

（1. 東南大學附屬中大醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 東南大學醫(yī)學院，江蘇 南京 210009；2. 東南大學醫(yī)學院病理與病理生理學系，江蘇 南京 210009）

上 皮 樣 血 管 內 皮 瘤 （epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一種極其罕見的肉瘤，由于缺少特征性的臨床表現(xiàn)和影像學特點而容易被誤診，目前對于該病的研究報道僅限于病例報告，包括少數回顧性描述性病例。EHE 患者常并發(fā)其他疾病，尤其并發(fā)一些慢性病和常見病，往往會掩蓋病情，延誤診治。東南大學附屬中大醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科收治了1 例肺上皮樣血管內皮瘤（pulmonary epithelioid hemangioendothelioma，PEHE） 患者，該患者因并發(fā)慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），掩蓋了疾病的進展過程，現(xiàn)總結其臨床表現(xiàn)、影像學和病理學特征及診治過程，結合文獻復習報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，74 歲，因反復胸悶、氣喘半年，加重半月，于2019 年10 月29 日入住東南大學附屬中大醫(yī)院心血管科。患者半年前出現(xiàn)胸悶和氣喘，活動后或情緒激動時癥狀加重，伴輕度胸痛，咳嗽或深呼吸后加重，休息后癥狀可稍緩解，未重視及診治。半月前，患者癥狀加重，伴咳嗽，咳少量白痰，無發(fā)熱。病程中，患者精神狀態(tài)一般，食欲稍下降，大小便正常，近2 個月體質量下降約2 kg。既往史：血壓升高1 月余，收縮壓最高159 mmHg，舒張壓最高95 mmHg，未服藥治療；有“腔隙性腦梗死”病史；15 年前及7 年前曾有“肺結核”病史，未規(guī)范治療。吸煙20 余年，平均每天20 支，已戒20 年，偶有飲酒。體格檢查：患者體溫36.0 ℃，脈搏71 min－1，呼吸18 min－1，血壓115/69 mmHg，神志清，全身淺表淋巴結未觸及腫大，口唇無紫紺，頸軟，氣管居中，桶狀胸。叩診兩肺過清音，兩肺呼吸音減低，未聞及干濕性啰音。心臟相對濁音界無增大，心率71 min－1，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，腸鳴音正常。雙下肢無水腫。

1.2 檢測指標血常規(guī)、腦鈉肽、腎功能、電解質和肌鈣蛋白Ⅰ未見明顯異常。超敏C 反應蛋白6.36 mg·L－1，促甲狀腺激素5.94 mIU·L－1。肝功能：總蛋白59.3 g·L－1，白蛋白35.1 g·L－1。病毒八項：乙肝核心抗體（+），梅毒螺旋體特異抗體（+），梅毒快速血漿反應素（RPR）陰性，梅毒螺旋體抗體（TPPA）（+）。纖溶功能：纖維蛋白原5.42 g·L－1。 肺 功 能： 第1 秒 用 力 呼 氣 容 積（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1） 占預計值58%，F(xiàn)EV1/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）56.9%，提示中重度混合性通氣功能障礙，彌散功能中度下降。

1.3 影像學檢查胸部CT 平掃（圖1）：兩肺多發(fā)大小不等結節(jié)，上葉鈣化結節(jié)及條索灶；兩肺有間質性改變和慢性支氣管炎及肺氣腫改變，伴肺大泡形成；縱隔及兩肺門多發(fā)鈣化淋巴結；動脈粥樣硬化；雙側胸膜局限性增厚。頭胸腹盆CT 增強示：兩肺多發(fā)大小不等結節(jié)，疑似右下葉肺癌伴肺內多發(fā)轉移或其他腫瘤肺轉移；兩肺上葉鈣化結節(jié)及條索灶，間質性改變，慢性支氣管炎和肺氣腫改變，伴肺大泡形成；縱隔及兩肺門多發(fā)鈣化淋巴結；動脈粥樣硬化；雙側胸膜局限性增厚；右膈角處脂肪密度影，考慮膈疝；肝臟右后葉包膜下液性病灶伴鈣化；肝內鈣化灶；脾臟鈣化灶；右腎多發(fā)囊腫；前列腺增大；腦內散在缺血腔梗灶；腦萎縮。

圖1 PEHE 并發(fā)COPD 患者首次入院時胸部CT 影像表現(xiàn)Fig. 1 Imaging findings of CT of patient with PEHE complicated with COPD at first hospitalization

1.4 氣管鏡檢查患者轉入東南大學附屬中大醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科后于2019 年11 月4 日行經支氣管鏡徑向超聲探查（圖2），于右肺下葉前基底段行探及低回聲區(qū)，于此處取活檢。病理檢查結果：可見異型細胞巢，結合臨床和免疫標記符合EHE。免疫組織化學染色：Fli-1 （+），ERG（+），CD163（－），TFE3（－），TTF1（－），CD31 （+），CD34 （+），Ki67 （約5%+），Pan CK（－），EMA（－）。見圖3。

圖2 PEHE 并發(fā)COPD 患者經支氣管鏡徑向超聲圖像Fig. 2 Image of radial endobronchial ultrasound of patient with PEHE complicated with COPD

圖3 PEHE 并發(fā)COPD 患者肺組織病理形態(tài)表現(xiàn)及免疫組織化學染色結果(×400)Fig.3 Pathomorphology and immunohistochemistry staining results of lung tissue of patient with PEHE complicated with COPD (×400)

1.5 臨床診斷和首次治療根據患者病史、查體、肺功能檢查和氣管鏡病理結果，診斷為COPD 和PEHE。追問患者既往病史，家屬補充并提供出院記錄：5 年前患者曾因咳嗽、咳痰、痰中帶血到當地醫(yī)院就診，查胸部CT 提示兩肺結核可能性大，并發(fā)支氣管擴張和肺氣腫，伴肺大泡形成。結核菌感染T 細胞斑點試驗（T-SPOT）有反應，痰集菌未找到抗酸桿菌?？菇Y核抗體陰性。腫瘤標志物未見明顯異常?？垢腥?、止咳治療后癥狀明顯好轉。轉至上級醫(yī)院行CT 引導下經皮肺穿刺。HE 染色：大片退變組織，可見少量纖維黏液樣組織及條索樣細胞；免疫組織化學染色：CD31 （+），CD34（），Ki67 （＜5%+），CK7 （－），Pan CK（－），TTF1（－），ERG（+）；結合HE 切片，診斷為PEHE?？紤]該例患者腫瘤生物學低度惡性，未給予治療，患者也未定期復診。與5 年前外院CT 檢查結果對比，本次CT 檢查示肺部結節(jié)增多。由于患者高齡，存在結構性肺病，肺功能已明顯下降，而PEHE 為惰性病程，治療上未聯(lián)合化療，于2019 年11 月9 日給予恩度治療，期間給予多索茶堿靜滴、異丙托溴銨和沙丁胺醇霧化吸入擴張氣道，患者胸悶和氣喘癥狀明顯好轉，出院繼續(xù)給予噻托溴銨噴霧劑治療COPD。

1.6 后續(xù)治療患者出院后自行停用噻托溴銨，胸悶和氣喘癥狀再發(fā)。2019 年12 月2 日再次入院時患者咳嗽、咳痰和氣喘癥狀明顯加重已1 周，考慮COPD 急性加重，給予多索茶堿靜滴、布地奈德和異丙托溴銨霧化吸入等對癥治療，患者自覺癥狀改善，次日行恩度治療后出院，并囑患者規(guī)律使用噻托溴銨噴霧劑。隨后患者未能按時來院復診。2020 年2 月4 日患者再次因胸悶、氣喘明顯加重入院，并伴有明顯乏力，全身多處骨關節(jié)疼痛，以右肩關節(jié)為主。實驗室檢查：總蛋白59.7 g·L－1，白蛋 白 30.2 g·L－1，白 球 比 1.02，前 白 蛋 白0.08 g·L－1。胸腹盆CT 增強提示兩肺滲出樣改變新發(fā)，肝臟右后葉包膜下病灶，考慮轉移灶可能性大（圖4A）。胸椎+右肩關節(jié)MR 平掃：胸椎椎體、附件、棘突多發(fā)結節(jié)灶，右肱骨近端占位性病變，考慮轉移灶可能性大（圖4B）?；颊卟∏檫M展，一般情況較差，改用安羅替尼（12 mg）口服抗腫瘤，同時給予止痛、解痙、平喘、化痰及營養(yǎng)支持等治療，患者氣喘和疼痛癥狀有所好轉，1 周后出院。此后患者口服安羅替尼2 周后停藥，至外院接受中藥治療（具體不詳），未再繼續(xù)口服安羅替尼。此時患者處于臥床狀態(tài)，咳嗽加重、咳白痰，痰液不易咳出，胸悶、氣喘加重，精神、食納差，體質量繼續(xù)下降，消瘦明顯，于2020 年3 月11 日再次入院。查動脈血氣分析：pH 值7.494，氧分壓58.7 mmHg，氧合指數280 mmHg；血生化：鈉133.6 mmol·L－1，氯97.5 mmol·L－1，鈣2.02 mmol·L－1，總 蛋 白54.1 g·L－1，白 蛋 白26.8 g·L－1，前 白 蛋 白 0.10 g·L－1，血 沉116 mm·h－1，超敏C 反應蛋白89.4 mg·L－1。痰細菌培養(yǎng)陰性。痰真菌培養(yǎng)示白假絲酵母菌。與2020 年2 月5 日胸部CT 片比較，兩肺滲出、左肺下葉實變和左側胸腔積液新發(fā)（圖4C）。先后給予頭孢噻利和頭孢地嗪抗感染，氟康唑抗真菌，輔以化痰、平喘、止痛及營養(yǎng)支持等治療。由于患者處于疾病終末期，家屬商議后將患者轉回當地醫(yī)院給予對癥治療，1 周后患者死亡。

圖4 PEHE 并發(fā)COPD 患者治療過程中影像學表現(xiàn)Fig.4 Imaging findings of patient with PEHE complicated with COPD during treatment process

2 討 論

1975 年DAIL 等［1］首 次 報 道 了1 例PEHE 患者，由于該病和血管肉瘤之間有重疊特征，在1982 年被命名為“上皮樣血管內皮瘤”。EHE 由血管內皮細胞或前內皮細胞發(fā)展而來，發(fā)病率為10/10 萬，可在所有年齡段中發(fā)生，但成人多于兒童，女性高于男性［2］。EHE 可能發(fā)生在包括軟組織、肺、肝和骨骼的任何身體部位。根據既往報道，約30%的病例表現(xiàn)為PEHE［3］。

由于PEHE 臨床癥狀不典型，多數患者是在胸部影像檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的，少數患者也會出現(xiàn)胸痛、胸腔積液或咯血，以及疼痛、厭食和體質量減輕等非特異性癥狀［4-5］。本例患者5 年前因胸悶和氣喘癥狀查胸部CT 發(fā)現(xiàn)兩肺病灶。PEHE 在胸部CT 上可以表現(xiàn)為雙側肺野血管周圍結節(jié)，與小葉間隔增厚有關的網狀和結節(jié)狀模糊影及磨玻璃影，彌漫性浸潤性胸膜增厚［6］。而影像學的上述表現(xiàn)需要與肺結核、肺癌伴肺內轉移及肺轉移癌等疾病相鑒別。本例患者以經皮肺穿刺確診，當時給予對癥治療后呼吸系統(tǒng)癥狀明顯好轉，因此未針對PEHE進行治療，此后癥狀無加重，患者也未能定期復查影像學檢查。5 年后患者因出現(xiàn)胸悶、氣喘和體質量減輕癥狀，首診于東南大學附屬中大醫(yī)院心血管科，因患者既往吸煙史、胸部CT 提示兩肺氣腫伴肺大泡，結合肺功能檢查FEV1/FVC＜70%，診斷為COPD，該病例臨床表現(xiàn)可以解釋患者胸悶、氣喘癥狀及體征改變，因此給予支氣管擴張劑等對癥治療，并且在治療過程中患者臨床癥狀曾有所改善，上述情況可能也掩蓋了PEHE 快速進展的過程。

PEHE 確診主要依靠病理學診斷。以往經氣管鏡肺活檢陽性率較低，獲取病理的方式以手術及經皮肺穿刺活檢為主，該例患者5 年前采取的方式即是經皮肺穿刺活檢。但相較于徑向超聲引導下的經氣管鏡肺活檢，經皮肺穿刺活檢的氣胸及咯血發(fā)生率較高［7］，考慮本例患者肺功能下降，為減少有創(chuàng)檢查的并發(fā)癥，選擇了經支氣管鏡徑向超聲探查并肺活檢，所取標本足夠完成常規(guī)病理及免疫組織化學染色。EHE 組織切片HE 染色光鏡下典型表現(xiàn)為由排列成巢、索狀的上皮樣內皮細胞組成，胞漿輕度嗜酸性，細胞質豐富，一些細胞含有明顯的胞質內液泡，偶爾會擠壓細胞核［8］。細胞核呈現(xiàn)多形性，可有核內包涵體、胞質內空泡和基質改變［9］。EHE 形態(tài)學上有時難與上皮樣血管肉瘤和其他上皮樣腫瘤等區(qū)分，但免疫組織化學染色可以表達不同標記物。EHE 表達典型的內皮標記物，包括CD31、CD34、Fli-1 和ERG 等［10］，其 中CD34 相對敏感，但特異性較差，而CD31 和Fli-1 組合用于鑒 定EHE 特 異 性 更 好［11］。該 例 患 者2 次 相 隔5 年的肺部病灶病理切片免疫組織化學染色結果與上述標記符合，因此診斷明確。 嵌合WWTR1-CAMTA1 和YAP1-TFE3 融合蛋白可驅動EHE 腫瘤的增殖［12］，在一些與上皮樣血管瘤和上皮樣血管肉瘤等不易鑒別的情況下，還可以進行WWTR1-CAMTA1 融合蛋白檢測及熒光原位雜交TFE3 基因重排的檢測［10，13］。

EHE 較罕見，關于其最佳治療策略沒有大量臨床研究可以遵循，如果病變局限可切除，則建議盡可能手術治療［14］。在無癥狀的彌漫性病變患者中，定期隨訪有時則是一種合理的策略，也有文獻曾報道了部分EHE 患者腫瘤自行消退［15］。一項薈萃分析［14］顯示：不考慮治療方式，EHE 患者1、 3 和5 年 生 存 率 分 別 為83.4%、 55.8% 和41.1%。進展期EHE 的治療則有抗血管生成藥物、細胞毒性藥物化療和免疫調節(jié)劑治療等。由于典型的PEHE 為多灶性表現(xiàn)，因此很少有PEHE 患者能夠接受外科手術治療。一些病例采取單獨或聯(lián)合使用抗腫瘤血管生成劑及化療，使用藥物包括卡鉑、紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗［16-17］，卡鉑、紫杉醇聯(lián)合恩度［18］，卡鉑和依托泊苷［17，19］，阿霉素、達卡巴嗪和異環(huán)磷酰胺［17］，接受治療的患者中有病情穩(wěn)定者，也有疾病進展者。研究［20］顯示：有患者使用貝伐單抗單藥一線治療PEHE 維持了長達11 個月病情穩(wěn)定，以沙利度胺二線治療可維持6 個月病情穩(wěn)定。一些PEHE 患者過度表達血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2），靶向該受體的藥物可能有潛在療效，如阿帕替尼［21］和帕唑帕尼［22］。本例患者高齡，并發(fā)COPD，肺功能下降，治療方法的選擇需考慮患者的生存獲益情況，因此未選擇聯(lián)合化療的方案，在同時治療COPD 的基礎上，先后接受了恩度和安羅替尼單藥治療。恩度作用機制是通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成；而安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGFR、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptors，F(xiàn)GFR）和c-Kit 等，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。兩者均為抗腫瘤血管生成藥物，但在該患者并未能獲益，病情快速進展，可能還有其他機制參與腫瘤發(fā)生發(fā)展。目前也有研究［23］顯示：PEHE 中Yes 相關蛋白（Yes-associated protein，YAP）/含PDZ 結合序列的轉錄共激活子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ）可誘導高親和力亮氨酸轉運蛋白的表達，增加對亮氨酸的攝取，亮氨酸是雷帕霉素靶蛋白復合物1 （mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）的激活物，可導致細胞增殖，因此雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑西羅莫司對于晚期EHE 患者顯示出較好的療效［24］。而程序性死亡受體配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑和特異性靶向藥物研究也在進行中。

EHE 整體呈惰性病程，但又具有廣泛轉移的侵襲性，臨床病程可以多年或在幾個月內出現(xiàn)死亡，總 死 亡 率 為15%～45%［3］。20%～40% 的EHE 患者存在轉移［25］，而有癥狀或有轉移的患者預后差［26］。51%的PEHE 患者存在轉移，最常見轉移部位是肝臟、胸膜和淋巴結，而骨轉移往往是臨 床 上 最 嚴 重 的［3］。一 項 回 顧 性 研 究［25］統(tǒng) 計了49 例EHE 患者，5 年總生存率為81%；在另一報道［9］中，52 例患者3 年生存率在無胸膜受累時為46%，但如果累及胸膜和/或伴有胸腔積液，則生存率為16%。本例患者5 年前已確診PEHE，未行全身評估是否存在轉移，采取了隨診策略，符合疾病惰性病程；在出現(xiàn)癥狀后給予干預，但患者病情快速進展，發(fā)生肝臟及骨轉移，最后死亡，與既往報道的PEHE 病程一致。而本例患者并發(fā)COPD是否在疾病進展中起促進作用，由于缺乏相關報道及研究資料，還需進一步探討。

綜上所述，PEHE 為臨床罕見疾病，發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)及影像學檢查無特異性，確診需要依據病理學檢查結果。由于該病病程可呈慢性過程，有癥狀或有轉移的患者預后較差，如并發(fā)基礎肺部疾病，則更易被臨床忽視。治療方面，除手術治療外，目前無最佳方案可推薦，常用方案包括抗血管生成藥物、細胞毒性藥物化療和免疫調節(jié)劑治療等，而PEHE 患者基礎肺疾病的存在，影響了治療藥物的選擇。