活血化瘀類中藥注射劑不良反應(yīng)61例報告分析

1.廣東省陽江市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 陽江 529500；2.廣東省陽江市人民醫(yī)院，廣東 陽江 529500

活血化瘀藥是一類能疏通血脈、祛除瘀血，臨床用于治療血瘀證的藥物[1]。而活血化瘀類中藥注射劑是根據(jù)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論，結(jié)合現(xiàn)代生產(chǎn)工藝經(jīng)過提取、純化等途徑制成的注射劑型[2]?；钛鲱愔兴幾⑸鋭┚哂泻芎玫撵铕錾?、活血行氣、調(diào)理臟腑的功能，臨床應(yīng)用極其廣泛。但是在臨床中，活血化瘀類中藥注射劑治療也可能會出現(xiàn)不良反應(yīng)[3]。隨著活血化瘀類中藥注射劑被廣泛應(yīng)用于臨床以及藥監(jiān)部門對ADR監(jiān)測力度的加大，此類注射劑不良反應(yīng)報告例數(shù)也在逐年增多，其安全性受到了一定的關(guān)注。為了進一步了解我院活血化瘀類中藥注射劑不良反應(yīng)的特點及規(guī)律，為臨床合理用藥及安全性評價提供科學的參考依據(jù)，現(xiàn)將我院2012年至2016年上報的61例活血化瘀類中藥注射劑ADR作為研究對象，并進行回顧性統(tǒng)計、分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

我院2012年1月至2016年12月上報廣東省ADR監(jiān)測中心的活血化瘀類中藥注射劑不良反應(yīng)共61例。采用Excel表和手工篩選的方法對所有ADR報告中所涉及的患者年齡、性別、原患疾病、ADR發(fā)生時間、嚴重程度、涉及的藥品品種、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等進行統(tǒng)計、分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的基本情況 61例ADR報告中，患者藥物過敏史不詳?shù)挠?8例(占78.69%)，無藥物過敏史的有13例(占21.31%)?；颊吣行?8例(占45.90%)，女性33例(占 54.10%)，女性稍多于男性，男、女比例為0.85∶1。年齡區(qū)間為15歲～89歲，從年齡分布上看，大于60歲的有37例(占 60.66%)，所占比例最高。見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

2.2 發(fā)生ADR患者原患疾病的分布情況 活血化瘀類中藥注射劑在內(nèi)科、外科、骨傷科系統(tǒng)的疾病中廣泛應(yīng)用。本次調(diào)查的61例ADR報告中，骨傷科與外科患者30例(占49.18%)，內(nèi)科患者28例(占45.90%)，其他疾病患者3例(占4.92%)。內(nèi)科患者中冠心病、高血壓等心血管疾病患者15例，腦梗塞、腦動脈硬化等腦血管疾病11例，腫瘤患者1例，上呼吸道感染1例。

2.3 ADR發(fā)生時間的分布情況 61例ADR報告中，最快者在用藥后5 min內(nèi)發(fā)生ADR，最慢者1h以上。在報告不良反應(yīng)發(fā)生時間的34例中，1 h內(nèi)發(fā)生ADR的病案占67.65%，其中發(fā)生在30 min以內(nèi)者16例(47.06%，16/34)，未具體說明ADR發(fā)生時間者27例，見表2。

2.4 ADR報告的情況 在61例ADR報告中，報告評價為很可能的有38例(占62.30%)，評價為可能的有23例(占37.70%)。報告類型一般的ADR占大多數(shù)，有58例(包括一般的、新的一般的ADR)；新的嚴重的ADR有3例。61例ADR中，患者經(jīng)及時停藥、對癥治療后，好轉(zhuǎn)的有16例(占26.23%)，痊愈的有45例(占73.77%)，未出現(xiàn)藥物后遺癥或死亡病例。見表3。

表2 ADR發(fā)生時間分布

表3 活血化瘀類中藥注射劑致ADR的類型分布

2.5 引發(fā)ADR的用藥品種分布情況 61例ADR個案共涉及9個注射劑品種，其中紅花注射液所致ADR報告例數(shù)最多，有20例，其次是注射用血栓通有13例。患者原發(fā)疾病為心腦血管病及骨傷、外科疾病的共56例，構(gòu)成比為91.80%。見表4。

2.6 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 中藥注射劑不良反應(yīng)常涉及多系統(tǒng)、多器官[4]。根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》ADR分類方法，將61例ADR個案進行統(tǒng)計、分類。報告中，全身性損害病例最多，共41例，占44.09%，臨床主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱，提示寒戰(zhàn)、發(fā)熱是臨床比較常見的。其次是心血管損害和皮膚及附件損害。見表5(因部分中藥注射劑同時出現(xiàn)2種及以上的ADR臨床表現(xiàn)，所以分別進行統(tǒng)計后總例數(shù)>61)。

表4 引發(fā)ADR的用藥品種分布

表5 中藥注射劑ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.7 嚴重的ADR報告情況 61例ADR報告中，嚴重的ADR 共有3例，占全部報告的4.92%。其中用藥分別為紅花注射液、舒血寧注射液及疏血通注射液，經(jīng)及時對癥處理后患者均治愈。對于引起嚴重ADR病例的藥品、患者基本情況、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸,見表6。

表6 嚴重ADR的藥品、患者的基本情況、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關(guān)系 61例ADR病例中，男性患者與女性患者比例基本相當(0.85∶1)，女性患者ADR發(fā)生率略高于男性。從年齡分布看，ADR可發(fā)生于各個年齡段，報告中年齡最小者15歲，最大者89歲。表1顯示， 61例ADR患者中大部分為中老年人，而60歲以上老年人又是ADR的高發(fā)人群，這與有關(guān)文獻[5]報道的內(nèi)容一致。由此可見，年齡是引起活血化瘀類中藥注射劑ADR的一個重要因素。主要原因可能與老年人自身的生理特點及該類注射劑的適應(yīng)證有關(guān)：(1)老年人基礎(chǔ)疾病較多，用藥品種多，用藥時間較長，容易出現(xiàn)藥物相互作用和蓄積[6]；(2)老年人存在不同程度的臟器功能退化、藥物代謝速度慢、血中血漿蛋白含量降低等生理特點，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高[7]。(3)活血化瘀類中藥注射劑多用于心腦血管病及骨傷科某些有瘀血表現(xiàn)者，而本次調(diào)查的61例個案中患者原發(fā)疾病涉及心腦血管病及骨傷科疾病的構(gòu)成比為91.80%。而這兩種疾病常好發(fā)于老年人，故老年患者使用該類注射劑的頻率較高，隨之發(fā)生ADR的機率就相應(yīng)增高。因此，老年患者在用藥時需結(jié)合自身生理、病理特點選擇合適的藥物及適當?shù)慕o藥劑量，避免超劑量或超療程連續(xù)用藥。在用藥過程中應(yīng)密切觀察老年患者等特殊人群的用藥反應(yīng)并加強ADR監(jiān)測。

3.2 ADR與過敏史的關(guān)系 中藥注射劑容易出現(xiàn)不良反應(yīng)也與患者的藥物不良反應(yīng)史和家族史、遺傳因素、體內(nèi)代謝酶的高低及免疫系統(tǒng)功能強弱的差異有關(guān)[8]。由于既往有藥物過敏史患者再次使用致敏藥物時發(fā)生ADR機率較高。而本次調(diào)查的61例ADR個案中，大部分患者藥物過敏史不詳,提示醫(yī)生在用藥前應(yīng)注意詢問患者的既往藥物過敏史及家族過敏史等，有藥物過敏史者應(yīng)慎重用藥。

3.3 ADR發(fā)生時間分布 吳嘉瑞等[5]研究表明，中藥注射劑的ADR發(fā)生時間較快，多在給藥1 h內(nèi)。

而本次調(diào)查結(jié)果顯示，在報告ADR發(fā)生時間的34例個案中，1 h內(nèi)發(fā)生ADR的病案占67.65%，這與上述研究表明的內(nèi)容一致。其中用藥后30 min內(nèi)發(fā)生ADR占47.06%。另外，有關(guān)文獻[9]報道 1例患者在連續(xù)用藥16 d、停用28 d后，再次用藥即發(fā)生嚴重ADR，表明中藥注射劑ADR有一定的潛伏期。因此，臨床在使用中藥注射劑時，尤其是在患者開始給藥一段時間(特別是首次用藥30 min內(nèi))，應(yīng)加強用藥監(jiān)護，對已連續(xù)多次用藥后的患者的用藥過程也應(yīng)密切注意，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并積極采取救治措施，以防ADR的加重。

3.4 ADR與藥品品種的關(guān)系 61例ADR個案中，報告例數(shù)最多的為紅花注射液(20例)，其次是注射用血栓通(13例)及冠心寧注射液(9例)，但此3個注射劑品種所引發(fā)的ADR分別是涉及不同廠家或同一廠家不同批次的產(chǎn)品。這3個品種引發(fā)的ADR占總數(shù)的68.85%，這可能與這幾個品種在臨床上應(yīng)用率較高及藥物本身組成特性有關(guān)。以ADR發(fā)生率最高品種紅花注射液為例，紅花注射液是以中藥材紅花的有效成分精制而成，主要成分有紅花黃色素、紅花苷、紅花多糖、紅花醌苷和新紅花苷等。該藥中含有的蛋白質(zhì)，由靜脈直接進入血液則可引起過敏；樹脂及蓽酸鹽能產(chǎn)生臟器損傷；鞣質(zhì)進入機體后也可引起變態(tài)反應(yīng)和血球凝集等[10]。因此，使用活血化瘀類中藥注射劑時，應(yīng)注意藥物本身的組成特性并重視患者的個體差異，確?；颊哂盟幇踩?。

3.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 由表5可見，61例ADR累及多器官或系統(tǒng)，以全身性損害病例最多，其次是心血管損害和皮膚及附件損害，這與賴劍鋒的研究[11]中131例活血化瘀中藥注射劑不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為全身性損害的結(jié)果一致。61例ADR的臨床表現(xiàn)以寒戰(zhàn)、發(fā)熱居多，可能原因為：①活血化瘀中藥注射劑，其主要成分為活血行氣的藥品，長時間應(yīng)用易耗散氣血，引起氣血虧虛等證候，患者易出現(xiàn)發(fā)熱、煩躁等證[12]。②中藥注射劑在生產(chǎn)過程中加入的輔料，以及藥物本身經(jīng)過加熱、純化等工藝產(chǎn)生的物理/化學的變化，形成的雜質(zhì)可能成為新的過敏原，發(fā)生不良反應(yīng)。③寒戰(zhàn)、發(fā)熱在臨床上比較容易被發(fā)現(xiàn)故上報例數(shù)較多。中藥注射劑ADR表現(xiàn)多數(shù)情況下較輕微且可逆，預(yù)后良好，但在臨床治療中直接影響患者用藥的依從性。因此，醫(yī)護人員對用藥后的患者應(yīng)多觀察，在長期用藥后要注意定期復(fù)查血、尿常規(guī)及肝腎功能等，以減少ADR的發(fā)生。

綜上所述，“是藥三分毒”， 活血化瘀類中藥注射劑在發(fā)揮防病治病的同時也可能會產(chǎn)生毒副作用，導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)的原因極其復(fù)雜。因此，臨床使用活血化瘀類中藥注射劑時，需遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)及《中藥注射劑臨床使用基本原則》，嚴格按照藥品說明書規(guī)定的功能主治辨證用藥，嚴格掌握藥品的用法用量，選擇合適的給藥途徑。在用藥前要注意詢問過敏史，用藥過程中要加強用藥監(jiān)護，并重視患者個體差異，對老人、兒童等特殊人群要慎重用藥，盡可能的避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。