非布司他治療老年4～5期慢性腎病伴高尿酸血癥患者臨床療效

張海麗，陳舜杰，王銳艷，沈 利，張 勤，朱 蕊

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，上海 200000

高尿酸血癥(hyperuricaemia，HUA)是一種臨床常見病[1-2]，與很多系統(tǒng)性疾病相關(guān)[3-4]。慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)被證實(shí)是近年來造成全球病死人數(shù)劇增的主要原因之一，早期識(shí)別及干預(yù)可有效緩解CKD患者的病情并阻止疾病進(jìn)展。多項(xiàng)研究表明，HUA是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。血尿酸水平升高者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)高于尿酸正常者[7]，且血清尿酸升高程度與估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降幅度具有明顯的相關(guān)性[8]。因此，有效地控制HUA對延緩CKD患者的病情進(jìn)展意義重大。非布司他被推薦用于輕中度腎功能不全患者的治療，但老年4～5期CKD患者降尿酸治療的安全性及耐受性臨床研究較少。本研究旨在探討非布司他治療老年4～5期CKD合并HUA患者的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2016年1月至2019年12月于同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院就診的66例老年4～5期CKD合并HUA患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；正常嘌呤飲食狀態(tài)下非同日2次空腹血尿酸水平，男性血尿酸水平>420 μmol/L，女性血尿酸水平>360 μmol/L；未接受透析治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療依從性差者；肝功能異常者；白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4.0×109個(gè)/L或血小板計(jì)數(shù)<1×1011個(gè)/L者；伴惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者；正在使用氯沙坦鉀和貝特類降脂藥物者；入組前2個(gè)月內(nèi)有糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑應(yīng)用史者。隨機(jī)將患者分為A組(n=30)和B組(n=36)。A組中，男性20例，女性10例；年齡62～98歲，平均年齡(80.50±10.03)歲。B組中，男性21例，女性15例；年齡66～92歲，平均年齡(80.13±9.67)歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 A組給予嚴(yán)格的優(yōu)質(zhì)低蛋白、低嘌呤飲食，針對性地降血壓、血糖及4～5期CKD常規(guī)治療方案。B組在A組基礎(chǔ)上給予非布司他(杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20130009，規(guī)格40 mg)口服，40 mg/d，然后根據(jù)尿酸水平調(diào)整非布司他劑量。兩組療程均為4周。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血，測定血尿酸、尿素氮、血肌酐水平，利用CKD-EPI公式計(jì)算eGFR。記錄治療期間不良反應(yīng)(胸悶、胸痛、消化道潰瘍等癥狀及血液生化檢測顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、肝功能異常等)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 B組治療后血尿酸、血肌酐水平明顯低于治療前，eGFR明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組治療后血尿酸、血肌酐水平明顯低于A組，eGFR明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間兩組患者均未出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)下降，肝功能損害，胸悶，胸痛等不良反應(yīng)。

3 討論

目前，無癥狀的HUA患者是否需要降尿酸治療尚存在爭議。有研究表明，HUA在高血壓、代謝綜合征、心血管疾病和CKD的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用，因此，即使患者無痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，也建議采取降尿酸治療[9-12]。另有研究表明，CKD患者降尿酸治療對腎有保護(hù)作用，降低血尿酸水平可能會(huì)延緩CKD的進(jìn)展，因此推薦CKD患者降尿酸治療[13-14]。HUA誘發(fā)CKD的機(jī)制除了結(jié)晶沉積，還有氧化應(yīng)激、內(nèi)皮損傷，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活導(dǎo)致全身多系統(tǒng)和腎小球高壓、腎間質(zhì)損傷和間質(zhì)纖維化等，還有可能因?yàn)槟[瘤溶解或某些疾病(如fanconi綜合征)產(chǎn)生或分泌大量高尿酸導(dǎo)致急性腎損傷[15]。

非布司他屬于新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，基本不受酶氧化還原狀態(tài)影響，主要經(jīng)肝清除，不良反應(yīng)較輕，患者耐受性良好，適合長期用藥[16-18]。本研究對36例4～5期CKD患者使用非布司他，觀察4周結(jié)果顯示，1周左右血尿酸下降30%，2周血尿酸水平下降超過50%，繼續(xù)使用尿酸會(huì)持續(xù)降低，甚至低至110 μmol/L，對尿酸過低的患者調(diào)整非布司他劑量為20 mg/d，4周左右尿酸水平達(dá)到300～360 μmol/L，停藥后尿酸水平反彈至吃藥前水平，甚至更高，因此建議長期維持；B組患者治療后血尿素氮水平雖然變化不明顯，但血肌酐出現(xiàn)明顯下降，eGFR明顯升高，提示非布司他的使用有利于延緩腎病進(jìn)展；另外，B組患者治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療未受到影響。

歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)指南建議降尿酸治療的目標(biāo)為6 mg/dl，但是無癥狀HUA的治療目標(biāo)尚不明確，但不建議尿酸水平<3 mg/dl，因?yàn)檫^低的尿酸水平和神經(jīng)變性疾病如帕金森、阿爾茲海默癥、運(yùn)動(dòng)元神經(jīng)疾病相關(guān)[19]。本研究使用非布司他40 mg口服，當(dāng)尿酸水平降至過低水平，建議非布司他從小劑量20 mg開始口服，逐漸調(diào)整藥物劑量，并長期維持治療。Shibagaki等[20]研究發(fā)現(xiàn)，非布司他相關(guān)的藥物不良反應(yīng)并沒有因?yàn)槟I功能的惡化而增加，提示腎功能的分期與藥物毒副作用無關(guān)。老年人是CKD與HUA的高發(fā)人群，由于其藥物代謝及排泄能力均下降，更容易發(fā)生藥物相關(guān)不良事件。本研究發(fā)現(xiàn)，老年4～5期CKD患者使用非布司他耐受性良好并無明顯不良反應(yīng)，提示患者可耐受該藥。

綜上所述，非布司他治療老年4～5期CKD合并HUA患者的短期療效較為理想，腎功能可獲得改善，且藥物安全性高，患者可耐受。