肥胖癥的治療進(jìn)展

董姝岐 時(shí)雨杰 劉 暢

中國藥科大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 江蘇 南京 211198

隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展與進(jìn)步，肥胖的患病率已達(dá)到大流行病水平，業(yè)已成為當(dāng)今世界的主要健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，自1975年至今，已有73個(gè)國家的肥胖率翻了一番，全球肥胖男性比率從3.2%上升到10.8%，女性肥胖率則從6.4%上升到了14.9%。發(fā)達(dá)國家的成年人超重比例增加了28%，而發(fā)展中國家的這一數(shù)據(jù)則大幅增加了近60%，同期沒有任何國家報(bào)告超重率下降。高體重指數(shù)(Body mass index，BMI)在全球造成了約400萬人死亡和高心血管疾病負(fù)擔(dān)，肥胖、肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪肝、胰島素抵抗和2型糖尿病在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率急劇上升。據(jù)估計(jì)，平均每個(gè)肥胖病人每年的醫(yī)療費(fèi)用比健康人高出1429美元，對個(gè)人和國家的經(jīng)濟(jì)以及社會(huì)衛(wèi)生事業(yè)造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[1]。

1 肥胖的定義

早先人們對于肥胖的定義很廣泛，一定程度的超重或者脂肪層過厚都可被定義為肥胖患者。隨著時(shí)代的進(jìn)步，人們對于肥胖的定義逐漸標(biāo)準(zhǔn)化和數(shù)據(jù)化，現(xiàn)在人們普遍將BMI作為衡量肥胖的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)：BMI (kg/m2)小于18.5為體重不足，18.5到24.9為正常體重，大于25.0小于29.9為超重，大于30.0為肥胖；且WHO將肥胖根據(jù)BMI劃分為I級(30-34.9 kg/m2)、II級(35-39.9 kg/m2)和III級(40-49.9 kg/m2)。隨著研究的進(jìn)一步深入，研究人員發(fā)現(xiàn)BMI在個(gè)體水平上不是一個(gè)足夠敏感的疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)。有研究表明，在相同的BMI情況下，具有腹部肥胖遺傳傾向的個(gè)體未來患心腦血管疾病和二型糖尿病的可能性是正常個(gè)體的兩倍。肥胖的其他指標(biāo)，包括身體脂肪、腰圍和腰臀比，正在肥胖的診斷和治療中起著越來越大的作用。半個(gè)多世紀(jì)前，人們就認(rèn)識到脂肪組織分布對代謝并發(fā)癥的重要性，并將脂肪組織優(yōu)先聚集在軀干周圍的中心性肥胖確定為與代謝疾病相關(guān)的肥胖形式。此后的多項(xiàng)研究也表明體型和脂肪組織分布是心腦血管疾病和二型糖尿病的重要預(yù)測因素。由于不同人種脂肪分布的傾向不同，雖然BMI大于30 kg/m2在美國白種人和非裔美國人中代表肥胖，但在亞洲、中東和地中海地區(qū)，BMI大于25 kg/m2通常就代表了肥胖。在任何給定的BMI下，高WC和腰臀比都可能使肥胖所導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。所以，采取科學(xué)的方式定義肥胖有助于人們解決日益嚴(yán)重的肥胖問題[2]。

2 肥胖的治療手段

2.1 藥物治療 自工業(yè)化革命以來，隨著生產(chǎn)力水平和糧食產(chǎn)量的提高，人們對于體重管理的需求也越發(fā)迫切。各種減肥產(chǎn)品層出不窮，但是人們在追求纖細(xì)體型的同時(shí)卻忽略了很多藥物對于身體的副作用。因此，減肥產(chǎn)品的發(fā)展史也是人們對于代謝疾病的認(rèn)知史。歷史上有許多藥物曾被用于減肥，但是因?yàn)楦鞣N各樣的副作用被禁用。自20世紀(jì)90年代中期頒布標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)方針以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療肥胖的藥物標(biāo)準(zhǔn)一直很嚴(yán)格。減肥藥必須在1年內(nèi)使具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的安慰劑調(diào)整后的體重減輕5%，或35%的患者達(dá)到5%的體重減輕(至少是安慰劑的兩倍)。此外，F(xiàn)DA還要求藥物顯示代謝生物標(biāo)志物改善的證據(jù)，包括血壓、血脂和血糖水平。目前的抗肥胖藥物主要作為限制飲食熱量和增加體力活動(dòng)的慢性體重管理的輔助手段，受眾為BMI大于等于30 kg/m2或BMI為27 kg/m2且至少有一個(gè)體重相關(guān)的并發(fā)癥,如糖尿病、高血壓、高脂血癥或睡眠呼吸暫停的成人。目前,有六個(gè)主要的FDA批準(zhǔn)的抗肥胖藥物：芬特明、奧利司他、緩釋的芬特明-托吡酯聯(lián)用、氯酪蛋白、緩釋老納曲酮-安非他酮聯(lián)用和利拉魯肽。這些藥物除了奧利司他減少脂肪的吸收以外，大部分通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路來降低食欲或增強(qiáng)飽腹感[3]。

2.2 最新研究成果 雖然經(jīng)典的減肥藥在體重管理方面均有療效，并且在一定范圍內(nèi)耐受良好，但這些藥物都有其不足之處。主要針對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的減肥藥物大多數(shù)都有副作用，且這些藥物通常只針對脂質(zhì)代謝的一個(gè)通路，不足以進(jìn)行全面調(diào)控。由于肥胖治療藥物嚴(yán)重的副作用和有限的治療效果，許多研究相繼開展。然而，目前研究領(lǐng)域卻未出現(xiàn)針對肥胖行之有效的治療方法，這促使了研究人員探索新的治療領(lǐng)域。

2.2.1 中草藥單體 傳統(tǒng)中醫(yī)藥歷史悠久，具有獨(dú)特治療體系和多種草藥療法，是替代與補(bǔ)充醫(yī)學(xué)的優(yōu)秀代表，理論完整，資源豐富，正在成為治療肥胖替代和補(bǔ)充藥物的希望來源。但是中藥組成復(fù)雜，有效成分含量低等缺點(diǎn)讓中藥治療一直無法躋身主流醫(yī)學(xué)。近年來，研究人員致力于開發(fā)中藥的有效成分，用中藥活性小分子替代傳統(tǒng)中藥，明確了治療成分，提高了治療效果，且成分天然副作用小，使得中藥治療向精準(zhǔn)化、體系化發(fā)展[4，5]。

Yoon等在山楂葉、柑橘皮和枸杞中發(fā)現(xiàn)了共性的小分子化合物HT048，將該化合物按一定比例摻于飼料中便可以降低高脂飲食大鼠的肥胖水平，緩解脂肪肝和胰島素抵抗水平[6]；來自香蜂葉的草本提取物ALS-L1023不僅可以抑制內(nèi)臟肥胖，還可以降低雌性肥胖小鼠血糖并緩解胰腺功能障礙。這些結(jié)果表明，ALS-L1023可能在預(yù)防肥胖絕經(jīng)期女性的內(nèi)臟肥胖和胰島素抵抗方面有效[7]；檞皮素，即3,3,4,5,7 -五羥氟酮，是一種分布廣泛的黃酮類化合物，這種化合物存在于水果和蔬菜中，如刺山柑、辣椒、紅洋蔥等，也存在于許多堅(jiān)果、種子、樹皮、花朵和葉子中。研究表明，QT可與自由基發(fā)生反應(yīng)直接抗氧化應(yīng)激清除ROS，從而降低炎癥，緩解肥胖[8]；齊墩果酸是中藥油菜、女貞等的主要活性成分，是一種天然的三萜化合物，廣泛存在于許多食品(植物油)中。OA可以顯著改善肥胖及其代謝疾病的相關(guān)代謝指標(biāo)，具有較強(qiáng)的肥胖治療潛力。本實(shí)驗(yàn)室的前期研究發(fā)現(xiàn)，OA可通過調(diào)控miR-98-5p/PGC-1β軸顯著改善脂肪肝，起到降血脂的作用[9]；麥冬皂苷D是從植物麥冬根中提取的甾體苷類活性成分，是一種含有幾個(gè)糖苷鍵的皂苷，可調(diào)節(jié)多種生理過程。本課題組此前的研究表明，麥冬皂苷D通過改變小鼠腸道微生物群結(jié)構(gòu)緩解了高脂飲食引起的代謝綜合征[10，11]；京尼平是一種環(huán)烯醚萜糖苷苷元，是梔子果實(shí)的主要成分，已被證明和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，具有治療肥胖的潛力。研究發(fā)現(xiàn)，京尼平通過調(diào)控miR-142a-5p/SREBP-1c軸，逆轉(zhuǎn)了高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠糖脂代謝異常，因此，它可能是針對肥胖的一種額外的治療干預(yù)手段[12-14]然而，中草藥單體雖然安全性較強(qiáng)，其本身還是具有小分子藥物所具有的無法進(jìn)行全面調(diào)控的缺陷，為了治療肥胖，研究人員將目光投向了材料領(lǐng)域。

2.2.2 納米材料靶向遞送系統(tǒng)與脂肪組織 納米材料在新型治療方式的發(fā)展中具有廣闊的應(yīng)用前景?；诩{米顆粒體系獨(dú)特的物理、化學(xué)和生物特性，以及簡單、經(jīng)濟(jì)的合成方法，納米顆粒在醫(yī)藥領(lǐng)域的潛力得到了深入的研究。納米顆粒具有選擇性靶向能力，并以脂肪細(xì)胞或免疫為靶標(biāo)，可避免首過效應(yīng)、改善藥物的溶解度、實(shí)現(xiàn)組織特異性分布、緩解常規(guī)藥物的系統(tǒng)毒性并最終提高治療指標(biāo)[15，16]。重要的是，納米藥物能夠通過增強(qiáng)穿透性和保留效應(yīng)被動(dòng)地靶向組織。靶向納米系統(tǒng)能夠在局部組織中特異性地提供治療藥物，降低藥物對健康組織的毒性，并且在非常低的劑量下發(fā)揮作用[17，18]。在一項(xiàng)基于羅格列酮治療肥胖的研究中，研究人員為了避免羅格列酮肝毒性、鈉潴留和貧血等副作用，以巨噬細(xì)胞系統(tǒng)為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)了一種200 nm的包裹羅格列酮的PLGA/PVA納米球，減輕了肥胖小鼠白色脂肪組織和肝臟的炎癥，并減輕了由羅格列酮造成的大部分副作用[19]然而，由于納米材料在藥代動(dòng)力學(xué)和潛在毒性方面的未知風(fēng)險(xiǎn)，距離實(shí)際應(yīng)用還有相當(dāng)長的一段距離。

由于脂肪組織在肥胖的發(fā)生和進(jìn)展過程中處于核心位置，因此其也成為了肥胖治療中的熱門靶點(diǎn)。在體型纖瘦的人體中，由于生理性別的差異，脂肪組織通常占總體重的20-28%，而肥胖狀態(tài)下可占體重的80%。脂肪組織的功能各不相同，并且其功能取決于脂肪庫的類型和解剖位置[20]。人體內(nèi)存在三種脂肪組織：白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪組織。脂肪組織絕不是“單純”的能量儲(chǔ)存庫，它可能是人體最大的內(nèi)分泌器官，可以調(diào)節(jié)包括代謝穩(wěn)態(tài)、食欲、血管生成、免疫和心血管系統(tǒng)在內(nèi)的一系列生理功能[21，22]。白色脂肪具有獨(dú)特的脂質(zhì)儲(chǔ)存能力，可防止異位脂質(zhì)沉積和脂毒性，在維持全身能量穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用[23]。肥胖和脂質(zhì)營養(yǎng)不良等代謝紊亂的病理基礎(chǔ)是脂質(zhì)儲(chǔ)存和動(dòng)員之間的精確平衡被破壞，導(dǎo)致全身脂質(zhì)分配功能障礙和異常。白色脂肪中的脂肪分解是對營養(yǎng)信號的響應(yīng)，有助于調(diào)節(jié)動(dòng)物體內(nèi)的脂質(zhì)代謝從而影響體重[24]。

3 展望

隨著社會(huì)的發(fā)展和工業(yè)的進(jìn)步，人們生活中的食品添加劑正逐步被工業(yè)化產(chǎn)品所取代。其中以玉米糖漿為代表的甜味劑正占領(lǐng)著食品市場。和傳統(tǒng)的糖類添加劑白砂糖不同，玉米糖漿的主要成分為果糖，其進(jìn)入機(jī)體后可直接被肝臟中的果糖激酶轉(zhuǎn)化為果糖-1-磷酸，從而快速轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)堆積在肝臟等有害部位[25]。與此同時(shí)，果糖的高升糖指數(shù)會(huì)讓人們更易產(chǎn)生饑餓感，從而頻繁地?cái)z入高糖高脂飲食，形成惡性循環(huán)。值得未來研究的關(guān)鍵領(lǐng)域包括：檢查不同類型的糖對人們健康結(jié)果的影響；研究以不同劑型攝入的糖對健康的影響。此外，隨著減肥代糖的興起，對于可食用人工甜味劑如阿斯巴甜、赤蘚糖等作為糖的長期替代品對人們健康影響的研究也必須提上日程。

由于經(jīng)濟(jì)社會(huì)的快速發(fā)展和人們生活方式的改變，代謝性疾病的發(fā)病率正以驚人的速度逐年上升，這不僅為醫(yī)藥行業(yè)工作者，更為全人類敲響了警鐘。本文綜述了肥胖的定義、現(xiàn)有治療藥物和肥胖治療的最新進(jìn)展。可以看出，肥胖的治療手段正在朝著個(gè)體化、精準(zhǔn)化、系統(tǒng)化方向發(fā)展，由于肥胖發(fā)生的多原因和復(fù)雜機(jī)制，綜合治療策略與方法可能是未來的必然方向與趨勢。