載藥微球支氣管動(dòng)脈栓塞化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌10 例

郭立文，鄭家平，郝偉遠(yuǎn)，曾 暉，章浙偉，邵國良

肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，根據(jù)組織學(xué)特征，世界衛(wèi)生組織（WHO）將肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）兩大類，其中80%以上為 NSCLC［1］。對(duì)于局部晚期或常規(guī)放、化療后進(jìn)展的患者，經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（BACE）是一種有效的治療方法。研究表明支氣管動(dòng)脈是肺腫瘤的主要供血?jiǎng)用}，將化療藥物直接注入腫瘤供血?jiǎng)用}，可以顯著提高腫瘤局部藥物濃度，減輕全身不良反應(yīng)［2-3］。載藥微球（drug eluting beads，DEB）是一種新型的藥物傳遞和栓塞材料，不僅可以栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，而且可以在腫瘤局部持續(xù)緩慢釋放化療藥物，在肝臟惡性腫瘤的介入治療中應(yīng)用廣泛，但載藥微球支氣管動(dòng)脈栓塞化療（DEB-BACE）在肺癌中的臨床療效和安全性研究較少［4］。因此，本研究旨在評(píng)價(jià)應(yīng)用DEB-BACE 治療晚期NSCLC 的臨床療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析 2016 年 4 月至 2019 年 4 月在我院行DEB-BACE 的NSCLC 癌患者資料。主要納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18 歲；經(jīng)病理確診的NSCLC；局部晚期或不適合外科手術(shù)；患者拒絕標(biāo)準(zhǔn)治療或既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展；體力評(píng)分≤2 分；預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月；主要排除標(biāo)準(zhǔn)：廣泛、不可控制的肺外轉(zhuǎn)移；合并其他未治愈的惡性腫瘤；嚴(yán)重肝腎功能、凝血功能異常；隨訪資料不齊全。

1.2 研究方法

1.2.1 化療方案及藥物加載方法 化療方案根據(jù)患者的病理結(jié)果以及既往化療方案決定，一般均采用兩藥聯(lián)合化療方案，化療藥物的劑量參考靜脈化療方案，通常不超過靜脈化療方案中化療藥物劑量的75%，選擇載藥微球加載率相對(duì)較高的化療藥物進(jìn)行加載，另外一種化療藥物溶解后經(jīng)動(dòng)脈灌注。本研究采用的載藥微球有Callispheres（粒徑100～300 μm，江蘇恒瑞醫(yī)藥公司）和 DC Bead（DCB，粒徑 300～500 μm，英國 Biocompatibles 公司），具體加載方法按照載藥微球的說明書操作。

1.2.2 介入治療過程及隨訪 患者雙側(cè)腹股溝區(qū)常規(guī)消毒鋪巾，局麻后采用改良Seldinger 技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，成功后置入5 F 鞘管，將4 F Cobra 導(dǎo)管選擇性插管至腫瘤供血?jiǎng)用}并造影證實(shí)，腫瘤供血?jiǎng)用}可能為支氣管動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈及膈肌動(dòng)脈等，必要時(shí)使用微導(dǎo)管避開正常組織供血?jiǎng)用}。明確供血?jiǎng)用}后經(jīng)導(dǎo)管緩慢灌注化療藥物，然后在透視下緩慢灌注載藥微球溶液，栓塞的終點(diǎn)是血管造影顯示栓塞血管的淤滯或接近淤滯，或?qū)嵸|(zhì)性腫瘤的不顯影。每次最多使用1 瓶載藥微球。介入治療前1 周內(nèi)查血清腫瘤標(biāo)志物，介入治療后每4～6 周復(fù)查胸部增強(qiáng)CT 和血清腫瘤標(biāo)志物，根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)（mRECIST）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，必要時(shí)再次行載藥微球介入治療。觀察DEB-BACE治療后 6 周、12 周時(shí)患者的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR），以及無進(jìn)展生存率（PFS）、總生存率（OS），從病程記錄、護(hù)理記錄中收集介入治療相關(guān)的毒性數(shù)據(jù)，根據(jù)《常見的不良事件標(biāo)準(zhǔn)》第4 版，對(duì)毒性進(jìn)行定量分級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用Graphpad Prism 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。采用Kaplan-Meier 生存曲線分析 PFS 和 OS，以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

本研究共納入10 例患者進(jìn)行分析，其中9 例男性，1 例女性，平均年齡 67.2 歲（54～90 歲），患者的臨床特征見（表1），7 例患者病理為鱗狀細(xì)胞癌，1 例為 NSCLC 癌，未能進(jìn)一步明確病理類型，1 例為腺癌，1 例為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。所有患者均有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，根據(jù)第8 版肺癌TNM 分期，入組患者為ⅢA-Ⅳ期，均不適合外科手術(shù)治療，4 例患者以DEB-BACE 為首次治療，6 例患者為經(jīng)化療、放療進(jìn)展后來我科行介入治療，每例患者行1～2 次DEB-BACE 治療。

2.2 療效分析

10 例患者在隨訪期內(nèi)共接受16 次載藥微球介入栓塞治療，手術(shù)的技術(shù)均獲成功，每例患者均找到腫瘤供血?jiǎng)用}（圖1）。其中 6 例接受 2 次 DEBBACE 治療，4 例接受1 次治療。介入治療前血清腫瘤標(biāo)志物均有不同程度的升高，其中1 例患者因病理類型為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，血清腫瘤標(biāo)志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）顯著升高，9 例表現(xiàn)為細(xì)胞角蛋白19 片段（CYF21-1）升高，首次DEB-BACE治療 6 周后影像學(xué)療效評(píng)估：CR 0 例，PR 2 例，SD 7 例，PD 1 例，ORR（CR+PR）為 20%，DCR（CR+PR+SD）為 90%；隨訪 3 個(gè)月（12 周）時(shí)，影像學(xué)評(píng)估 CR 0 例，PR 4 例，SD 2 例，PD 4 例，ORR 為 40%，DCR為60%。血清腫瘤標(biāo)志物復(fù)查結(jié)果見表2。

表1 患者臨床和病理特征

圖1 CT 掃描和支氣管動(dòng)脈造影圖

表2 患者血清腫瘤標(biāo)志物（ng/mL）、DSA 腫瘤供血?jiǎng)用}造影及局部腫瘤療效評(píng)估

2.3 生存情況

平均隨訪時(shí)間 15.2 個(gè)月（3～24 個(gè)月），在隨訪期間2 例患者持續(xù)PR 狀態(tài)，其他8 例患者出現(xiàn)PD或死亡，7 例患者為進(jìn)一步控制腫瘤，后續(xù)采取了靜脈化療、分子靶向治療、放療或免疫治療，隨訪結(jié)束時(shí) 5 例患者死亡，中位 PFS（mPFS）為 4 個(gè)月 （3～24 個(gè)月），中位 OS（mOS）為 15 個(gè)月（3～24 個(gè)月），見圖2。

2.4 安全性分析

根據(jù)第4 版《常見的不良事件標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)估，所有患者介入相關(guān)的不良事件分級(jí)見表3。最常見的不良事件為惡心（8 例）、嘔吐（8 例）、咳嗽（7 例）和白細(xì)胞數(shù)降低（7 例），大多數(shù)不良事件為輕中度（1/2級(jí)），經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)，所有患者未出現(xiàn)介入栓塞相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如脊髓損傷、食管潰瘍等。

3 討論

研究表明肺癌的血供主要依賴于體循環(huán)的支氣管動(dòng)脈，選擇性的BACE，隨后栓塞血管，可導(dǎo)致肺部腫瘤的缺血壞死。這種治療既提高了腫瘤局部化療藥物濃度，又降低了全身藥物濃度導(dǎo)致的不良反應(yīng)。Mate 分析表明，BACE 對(duì)晚期 NSCLC 的有效率明顯高于全身靜脈化療，且能降低某些化療不良反應(yīng)的發(fā)生，可作為部分晚期NSCLC 患者首選治療方式之一［5］。對(duì)于中央型 NSCLC，BACE 能夠明顯提高患者生存率，有效改善患者細(xì)胞免疫失衡狀態(tài)，降低炎性因子水平，且無明顯不良反應(yīng)［6］。

圖2 DEB-BACE 治療 NSCLC 患者 PFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 生存曲線

表3 10 例患者 DEB-BACE 治療相關(guān)不良反應(yīng) n

載藥微球是一種新型的藥物傳遞和栓塞方法，它可以將化療藥物包裹或吸附于微球的表面，使用載藥微球栓塞腫瘤供血血管，不僅可以阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，而且可以增加局部腫瘤藥物濃度和藥物保留時(shí)間，同時(shí)降低全身藥物濃度。研究提示，DEBBACE 是一種可行的治療方案，Bie 等［7］研究了使用負(fù)載吉西他濱的載藥微球BACE 治療6 例NSCLC患者，治療后 2、4、6 個(gè)月 DCR 分別為 100%、83.3%和66.7%，提示DEB-BACE 與良好的短期疾病控制有關(guān)。Seki 等［8］人發(fā)現(xiàn)在腎細(xì)胞癌不能切除的肺轉(zhuǎn)移患者中，使用高吸水性聚合物微球（SAP-MS）的BACE 治療后，1、3、6 個(gè)月后的 ORRs 分別為 38.8%、44.9%和38.8%。但是，關(guān)于DEB-BACE 在肺癌患者中的療效和安全性研究仍然很少。而在介入治療廣泛應(yīng)用的肝癌治療中，多項(xiàng)研究表明，對(duì)比傳統(tǒng)的介入治療，使用載藥微球經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞，短期治療效果更好，而且不良反應(yīng)更低［9］，Li 等［10］的研究表明，使用載藥微球介入治療對(duì)比傳統(tǒng)介入治療肝癌，載藥微球介入治療組具有更高的ORR 率，更長的PFS 和OS，而且安全性相似。因此，探討DEBBACE 在肺癌中的應(yīng)用具有現(xiàn)實(shí)的臨床意義。本研究回顧性分析了載藥微球在中晚期NSCLC 中的療效和安全性，受試者均為標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展，或者拒絕行標(biāo)準(zhǔn)放化療的患者，根據(jù)腫瘤大小以及血供情況選擇不同粒徑的載藥微球，腫瘤體積較大、血供豐富優(yōu)先選擇大粒徑的DC beads，反之選擇小粒徑的Callispheres，首次治療后一個(gè)半月療效評(píng)估：PR 2 例，SD 7 例，PD 1 例，3 個(gè)月隨訪時(shí)，原先的 2 例PR 患者仍然持續(xù) PR，7 例 SD 患者中，有 4 例再次行 DEB-BACE，其中 2 例轉(zhuǎn)為 PR，2 例轉(zhuǎn)為 PD，剩下的3 例SD 患者中，1 例在3 個(gè)月時(shí)因突發(fā)大量咯血死亡，1 例拒絕再次介入治療，6 個(gè)月后 PD，1 例肺部病灶SD，但肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶PD，故轉(zhuǎn)行靜脈化療，mPFS 是 4 個(gè)月（3～24 個(gè)月），mOS 是 15 個(gè)月（3～24個(gè)月）。

安全性方面，患者對(duì)DEB-BACE 耐受性良好，文獻(xiàn)報(bào)道支氣管動(dòng)脈栓塞最嚴(yán)重的并發(fā)癥為脊髓損傷導(dǎo)致截癱，原因?yàn)橹夤軇?dòng)脈可能與脊髓動(dòng)脈共干，栓塞劑有可能異位栓塞到脊髓動(dòng)脈導(dǎo)致不可逆性脊髓損傷，但其總體發(fā)生率很低，本組病例未發(fā)生此類并發(fā)癥，建議在觀察支氣管動(dòng)脈造影時(shí)應(yīng)十分仔細(xì)，使用微導(dǎo)管超選擇性進(jìn)入腫瘤供血血管后再行栓塞，若術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時(shí)，及時(shí)給予營養(yǎng)神經(jīng)、擴(kuò)血管藥物，部分患者后期癥狀能得到緩解［11］。本研究中，受試者的消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性方面明顯優(yōu)于靜脈化療，考慮主要原因與化療藥物劑量的減少有關(guān)，因此適合高齡或一般情況較差的患者，晚期肺癌往往需要聯(lián)合其他的治療方法，如靶向治療、免疫治療、放療等，DEB-BACE 良好的耐受性也讓聯(lián)合治療更好地被接受［12-13］。本研究中，7 例患者為了進(jìn)一步控制原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶而后續(xù)采用了化療、放射性粒子植入、靶向治療、免疫治療等。

綜上，本研究提示了 DEB-BACE 治療晚期NSCLC 具有較高的可行性和安全性，局限性在于這是一個(gè)回顧性的觀察研究，還需要多中心更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證DEB-BACE 的療效。