肺靜脈隔離術(shù)聯(lián)合腎動脈去交感神經(jīng)術(shù)臨床治療心房顫動meta 分析

吳美樺，郜俊清

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)在心房顫動（房顫）誘發(fā)和維持中起著重要作用［1-2］。腎動脈去交感神經(jīng)術(shù)（renal artery denervation，RDN） 通過切除與中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的腎臟交感傳出和傳入神經(jīng)有效治療高血壓，使全身交感神經(jīng)張力降低［3-6］，因此可作為房顫治療輔助手段。Feyz 等［7］臨床試驗研究提示RDN 輔助治療可減少房顫復(fù)發(fā)，但由于臨床研究樣本量過少，支持RDN 作為房顫患者肺靜脈隔離術(shù)（pulmonary vein isolation，PVI）輔助策略的結(jié)果仍未普遍認(rèn)可?，F(xiàn)就目前所報道的臨床研究文獻(xiàn)進行meta 分析，以評估PVI 聯(lián)合RDN 治療房顫的效果。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

采用關(guān)鍵詞檢索Pubmed 和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫 2009 年 1 月至 2020 年 2 月收錄的 PVI 聯(lián)合RDN 治療房顫的隨機對照研究文獻(xiàn)。檢索式為“renal denervation” OR “renal sympathetic”AND“atrial fibrillation” OR “arrhythmology” OR “atrial tachycardia”。同時，檢索中國學(xué)術(shù)期刊（CNKI）、萬方知識服務(wù)平臺及維普中文期刊數(shù)據(jù)庫2009 年1 月至2020 年2 月收錄的相關(guān)隨機對照研究文獻(xiàn)。檢索式為“題名或關(guān)鍵詞=腎動脈去交感神經(jīng)術(shù)” AND“題名或關(guān)鍵詞=房顫”。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機對照研究；②研究對象均診斷為房顫（陣發(fā)性或持續(xù)性）；③干預(yù)手段為PVI 聯(lián)合RDN；④對照組為單純PVI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究終點未記錄房顫復(fù)發(fā)率；②回顧性研究。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取和結(jié)果評價

文獻(xiàn)數(shù)據(jù)先由1 名評價員按預(yù)定數(shù)據(jù)提取完成，然后由另1 名評價員檢查核對。提取數(shù)據(jù)有：研究設(shè)計、研究對象基線情況（一般情況、干預(yù)措施前血壓情況）、研究終點指標(biāo)。

評價主要結(jié)果： ①所有研究文獻(xiàn)中12 個月隨訪期間房顫復(fù)發(fā)情況；②12 個月隨訪期間診室血壓（平均收縮壓/舒張壓）變化；③6 個月隨訪期間動態(tài)血壓（平均收縮壓/舒張壓）變化。

1.4 可靠性鑒定

由2 名評價員各自獨立閱讀檢索所獲文獻(xiàn)題目和摘要，初步篩選并納入相關(guān)研究；進一步閱讀初篩納入文獻(xiàn)全文，明確研究設(shè)計細(xì)節(jié)，以評價是否最終納入。嚴(yán)格根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)判定納入研究文獻(xiàn)。2 名評價員對文獻(xiàn)是否納入出現(xiàn)意見分歧時，雙方討論或與第3 方商量解決。最終由第3名評價員對文獻(xiàn)進行核查和質(zhì)量評價［8］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3 軟件進行數(shù)據(jù)和meta 分析。按意向治療分析方法處理資料。對所有納入文獻(xiàn)的PVI 聯(lián)合RDN 組與對照組房顫患者復(fù)發(fā)情況、診室血壓、動態(tài)血壓進行分析。計數(shù)資料以比值比（OR）為效應(yīng)量表示結(jié)果，計量資料用加權(quán)均數(shù)差（WMD）和方差分析，均以95%CI 表示。

2 結(jié)果

從 Pubmed、Cochrane Library、CNKI、 萬方和維普數(shù)據(jù)庫共檢索到164 篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除129 篇文獻(xiàn)，再根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)評價結(jié)果剔除29 篇文獻(xiàn)，最后納入文獻(xiàn) 6 篇［9-14］。共納入 6 篇臨床隨機對照試驗研究文獻(xiàn)中654 例患者，其中接受PVI 聯(lián)合 RDN 治療 299 例，對照組為 355 例，隨訪期均＞6 個月。6 篇文獻(xiàn)間男性比例、平均年齡、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示6 項研究文獻(xiàn)中患者基線資料一致（表1）。綜合6 項臨床隨機對照試驗研究分析，PVI 聯(lián)合RDN 組、對照組患者術(shù)后12 個月隨訪期房顫復(fù)發(fā)分別為96例、196 例，各 PVI 聯(lián)合 RDN 組均提示降低了房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險，表明與對照組相比顯著降低房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險（OR=0.40，95%CI=0.29～0.56，P＜0.000 1）（圖1）。

6 項研究中有3 項術(shù)后12 個月隨訪期診室血壓檢測結(jié)果顯示，PVI 聯(lián)合RDN 組與對照組相比診室平均收縮壓降低12.21 mmHg（95%CI=-12.22～-12.21，P＜0.000 1），平均舒張壓降低 8.84 mmHg（95%CI=-8.84～-8.83，P＜0.000 1）（圖2、3）。

6 項研究中有3 項術(shù)后12 個月隨訪期動態(tài)血壓檢測結(jié)果顯示，PVI 聯(lián)合RDN 組與對照組相比動態(tài)血壓平均收縮壓下降3.37 mmHg（95%CI=-3.38～-3.35，P＜0.000 1），平均舒張壓降低 1.38 mmHg（95%CI=-1.40～-1.37，P＜0.000 1）（圖4、5）。

3 討論

本研究對6 項臨床隨機對照試驗研究進行meta 分析，共納入654 例患者（小樣本），結(jié)果顯示在12 個月隨訪期內(nèi)接受PVI 聯(lián)合RDN 治療、單純PVI 治療患者中分別有67.9%、44.8%未發(fā)生房顫復(fù)發(fā)，表明RDN 作為房顫PVI 輔助治療手段有較好療效。目前PVI 聯(lián)合RDN 治療房顫的臨床報道較少，但已證實RDN 可通過切除與中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的腎交感傳出和傳入神經(jīng)降低難治性高血壓患者血壓，而自主神經(jīng)系統(tǒng)對房顫誘發(fā)、維持有潛在作用［1-6］。Yu 等［15］在犬實驗研究中也發(fā)現(xiàn)腎交感神經(jīng)激活可通過上調(diào)心臟自主神經(jīng)活動促進房顫發(fā)生。因此，RDN 可能通過降低交感神經(jīng)張力抵抗房顫誘發(fā)（圖6、7）。臨床前研究表明，RDN有幾種潛在的抗心律失常作用，包括逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)、神經(jīng)體液激活減少、減弱星狀神經(jīng)節(jié)活動、抑制心房電生理和結(jié)構(gòu)異質(zhì)性［16-20］。此外，有動物試驗研究表明RDN 可顯著降低房顫誘發(fā)性，從而減少房顫復(fù)發(fā)［21-22］。因此，PVI 聯(lián)合 RDN 治療可在一定程度上減輕房顫患者負(fù)擔(dān)，從而降低房顫復(fù)發(fā)率。

表1 6 篇研究文獻(xiàn)基線資料

圖1 PVI 聯(lián)合RDN 組和對照組術(shù)后12 個月隨訪房顫復(fù)發(fā)率比較

圖2 PVI 聯(lián)合RDN 組和對照組術(shù)后12 個月隨訪診室血壓平均收縮壓變化

圖3 PVI 聯(lián)合RDN 組和對照組術(shù)后12 個月隨訪診室血壓平均舒張壓變化

圖4 PVI 聯(lián)合RDN 組和對照組術(shù)后12 個月隨訪動態(tài)血壓平均收縮壓變化

圖5 PVI 聯(lián)合RDN 組和對照組術(shù)后12 個月隨訪動態(tài)血壓平均舒張壓變化

圖6 腎交感神經(jīng)對房顫誘發(fā)的潛在影響

圖7 RDN 降低房顫復(fù)發(fā)的潛在機制

高血壓是房顫主要誘因，有效地控制高血壓可減少新發(fā)房顫，也可減少心臟復(fù)律或消融后房顫復(fù)發(fā)［23-24］。本 meta 分析納入 6 篇文獻(xiàn)中，Steinberg 等［9］、Pokushalov 等［12］、Romanov 等［13］、Kiuchi 等［14］4 篇 所納入474 例患者均有高血壓病史，占總納入患者72.5%，提示房顫患者在一定概率上可能罹患基礎(chǔ)疾病高血壓，分析結(jié)果顯示PVI 聯(lián)合RDN 患者診室血壓和動態(tài)血壓與對照組相比均有所下降；總納入654 例患者中無論是對照組還是PVI 聯(lián)合RDN組，隨訪期間血壓與基線值相比均有所下降，只是PVI 聯(lián)合RDN 組血壓下降得更明顯。有臨床研究報道RDN 可持續(xù)降低難治性高血壓患者血壓3 年，不發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示對伴有高血壓房顫患者采用RDN作為輔助治療手段，可有效降低患者血壓，從而降低房顫復(fù)發(fā)危險，而不伴有高血壓房顫患者則可通過該輔助治療手段預(yù)防高血壓這一危險因素［25-26］。Krum 等［27］2009 年首次報道 RDN 治療頑固性高血壓并取得良好療效。隨之有大量臨床試驗研究證實RDN 治療高血壓有效性和安全性，RDN 由此成為難治性高血壓治療手段之一。然而2015 年Bakris等［28］報道 的 SYMPLICITY HTN-3 臨 床 試驗 研 究 結(jié)果卻表明，RDN 治療難治性高血壓并無顯著降壓效果。之后 Kandzari 等［29］報道的 SPYRAL HTN-ON MED 臨床試驗研究、Townsend 等［30］報道的 SPYRAL HTN-OFF MED 臨床試驗研究卻均證實RDN 可顯著降低難治性高血壓患者血壓。因此，RDN 治療高血壓遠(yuǎn)期療效，仍需大樣本臨床試驗研究進一步證實。

本meta 分析優(yōu)勢是基于綜合檢索和嚴(yán)格文獻(xiàn)質(zhì)量篩選進行分析。納入6 篇文獻(xiàn)均為臨床隨機對照試驗研究，能較好地說明研究結(jié)果。試驗研究終點均較明確，可直接比較PVI 聯(lián)合RDN 與單純PVI治療房顫效果。6 項研究中干預(yù)措施較均一，能較客觀地反映真實結(jié)果；隨訪期均在6 個月以上，能較準(zhǔn)確地反映2 種治療方法中遠(yuǎn)期療效和安全性。局限性在于納入患者雖均為房顫患者，但診斷標(biāo)準(zhǔn)未作嚴(yán)格限制，未制定統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)，且RDN 術(shù)式選擇也未明確限定，故對研究結(jié)果會產(chǎn)生一定偏倚。另外納入研究患者僅為654 例，作為meta 分析樣本量相對較小，故驗證強度受到一定限制。

總之，本meta 分析顯示PVI 聯(lián)合RDN 治療房顫患者與單純PVI 治療相比，有更低的房顫復(fù)發(fā)率，且可降低患者血壓。